Czynniki genetyczne jako przyczyna niepłodności

Niepłodność nie zawsze jest problemem, z którym para mierzy się od początku swojego seksualnego pożycia. Zdarzają się takie sytuacje, że niepłodność występuje już po pierwszej ciąży (która zakończyła się poronieniem lub urodzeniem martwego dziecka, albo też zakończyła się pomyślnie, a dziecko urodziło się zdrowe), przy staraniach o kolejnego potomka. Takie zjawisko nazywane jest niepłodnością wtórną. Dużo częściej mamy jednak do czynienia z niepłodnością pierwotną, w przypadku której problemy z zajściem w ciążę zaczynają się już przy pierwszych staraniach. W aż 30% przypadków niepłodności jej przyczyna jest trudna do ustalenia - wówczas mowa o niepłodności idiopatycznej. Ponadto, mianem niepłodności nazywana jest też trudność w donoszeniu ciąży.

Czasami przyczyną niepłodności kobiecej lub męskiej mogą być uwarunkowania genetyczne - np. nawracające poronienia spowodowane wadliwym kariotypem płodu, menopauza przed 40. rokiem życia (przedwczesne wygasanie czynności jajników), wrodzony przerost kory nadnerczy czy genetyczne zaburzenia produkcji plemników.

Czynniki genetyczne przyczyniające się do niepłodności

Przyczyną braku potomstwa mogą być nawet pozornie niezauważalne mutacje genów, dlatego tak ważna jest diagnostyka genetyczna i poznanie powodującej problemy przyczyny. Dzięki takiej wiedzy lekarze mogą wdrożyć odpowiednie leczenie bądź zastosować techniki wspomaganego rozrodu (takie jak inseminacja, zapłodnienie in vitro), w niektórych przypadkach możliwe jest jednak tylko adoptowanie dziecka. Nie wszystkie przyczyny niepłodności są możliwe do ustalenia - dzieje się tak w około 30% przypadków. Około 35% przypadków związane jest natomiast z niepłodnością kobiet, w przypadku niepłodności mężczyzn jest to również 35%.Na genetyczne podłoże niepłodności u kobiety mogą wskazywać:

• poronienia nawracające (utrata trzech lub więcej ciąż następujących po sobie)
• pierwotny brak miesiączki - spowodowany brakiem funkcji jajników,
• przedwczesne wygaśnięcie funkcji jajników - zakończenie funkcjonowania jajników przed wiekiem uznawanym za typowy dla menopauzy (przed czterdziestym rokiem życia)

Natomiast o uwarunkowanej genetycznie niepłodności męskiej może świadczyć:

• azoospermia (całkowity brak plemników w nasieniu)
• oligospermia (w nasieniu obecnych jest mniej plemników niż 5mln/ml)
• asthenozoospermia (nieprawidłowa ruchliwość plemników w nasieniu)
• nawracające poronienia u partnerki.

Genetycznie uwarunkowana niepłodność może być także związana z występowaniem takich zaburzeń jak: zaburzenia w rozwoju narządów płciowych (lub inne wrodzone zmiany w budowie ciała), nieprawidłowy rozwój trzeciorzędowych cech płciowych (np. biustu w przypadku kobiet, głosu i sylwetki w przypadku mężczyzn), wtórna niewydolność hormonalna jąder (spowodowana zaburzeniami funkcjonowania przysadki w mózgu).

Poronienia nawracające

Poronieniem nazywane jest zakończenie ciąży (potwierdzonej klinicznie) przed upływem jej dwudziestego tygodnia - około 20% kobiet doświadcza w swoim życiu przynajmniej jednego poronienia. U 3-5% występują natomiast poronienia nawracające - terminem tym określa się trzy lub więcej poronień samoistnych. Ryzyko utraty ciąży rośnie wraz z wiekiem kobiety, do innych czynników ryzyka zalicza się natomiast dużą masę ciała, palenie papierosów czy czynniki genetyczne. Około 50% przypadków poronień samoistnych związanych jest z nieprawidłowym kariotypem (zestawem chromosomów) płodu, pomimo braku nieprawidłowości w kariotypach obojga rodziców. Niekiedy jednak do zaburzeń chromosomowych u płodu dochodzi z powodu obecności wadliwych chromosomów u rodziców - często są to niewielkie, trudne do wykrycia zmiany w chromosomach. U nosicieli takich zmian stwierdza się nie tylko większe prawdopodobieństwo poronienia, ale także urodzenia dziecka z wadami genetycznymi. Dlatego w przypadku występowania nawracających poronień, konieczne jest wykonanie badania kariotypu w celu analizy budowy chromosomów.

Przyczynę poronienia można ustalić wykonując badanie genetyczne bezpośrednio po tym zdarzeniu ❱

Nawracające poronienia mogą być także spowodowane mutacjami w genach F5 i F2 - geny te kodują czynniki układu krzepnięcia krwi. Mutacje obecne w tych genach zwiększają ryzyko zachorowania na zakrzepicę żył głębokich, ale mogą powodować również tworzenie się zakrzepów w łożysku, czego konsekwencją jest obumieranie łożyska i płodu. Do poronień związanych z mutacjami w tych genach dochodzi zazwyczaj po dziesiątym tygodniu ciąży. Przeprowadzenie badania genetycznego w kierunku obecności mutacji w genach F2 i F5 pozwoli na ewentualne zastosowanie terapii przeciwzakrzepowej, co zapobiegnie poronieniom w przyszłości.

Z poronieniami nawykowymi związana jest również obecność termolabilnego wariantu MTHFR. Ten wariant odpowiada za zaburzenia metabolizmu kwasu foliowego, zwiększone ryzyko zakrzepicy i poronień.Nawracające poronienia mogą być także spowodowane wadami w materiale genetycznym mężczyzn, najczęściej są konsekwencją polimorfizmu ApaI w genie IGF2 - dlatego jeżeli u kobiety występują poronienia nawracające, warto również zbadać DNA jej partnera.

Wrodzony przerost kory nadnerczy

Wrodzony przerost kory nadnerczy może być spowodowany mutacjami genu CYP21A1 i może zaburzać proces produkcji hormonów płciowych, czego konsekwencją są problemy z płodnością. Niepłodność związana z tą nieprawidłowością dotyczy częściej kobiet niż mężczyzn, ale w przypadku problemów z zajściem w ciążę wykonanie badanie genetycznego w kierunku obecności mutacji CYP21A1 zalecane jest dla obu płci.

Przedwczesne wygasanie funkcji jajników

Przedwczesne wygasanie funkcji jajników (POF) to choroba występująca przed czterdziestym rokiem życia i objawiająca się wyłączeniem czynności jajników. Szacuje się, że schorzenie to występuje u około 1 na 100 kobiet przed czterdziestym rokiem życia i u 1 na 1000 kobiet przed trzydziestym rokiem życia. W przebiegu POF początkowo cykle miesiączkowe są regularne, a następnie krwawienie występuje coraz rzadziej (aż w końcu stwierdza się całkowity brak miesiączki) - dlatego przedwczesne wygasanie funkcji jajników wiąże się z trudnościami z zajściem w ciążę. Do innych objawów tej choroby zalicza się pocenie nocne, uderzeniowe fale gorąca, obniżenie libido czy suchość pochwy. Przyczyny POF są różnorodne - zalicza się do nim między innymi predyspozycje genetyczne najczęściej związane z chromosomem X - wyróżnia się 7 typów POF spowodowanych mutacjami genów FMR1 (występuje najczęściej, nosicielki tej mutacji mają również dużą szansę na urodzenie dziecka chorego na zespół łamliwego chromosomu X), DLAPH2, POF1B, FOXL2, BMP15, FIGLA i NR5A1. Do innych czynników mogących spowodować POF należą czynniki autoimmunologiczne czy czynniki enzymatyczne. W leczeniu tej choroby stosuje się natomiast hormonalną terapię zastępczą, u kobiet starających się o dziecko leczenie daje różne efekty.

Zaburzenia produkcji plemników

O męskiej płodności świadczą odpowiednie parametry nasienia.

Do zaburzeń produkcji nasienia często dochodzi na podłożu genetycznym - na przykład na skutek mutacji genów CFTR, AR czy mikrodelecji regionu AZF na chromosomie Y. Mutacja genu CFTR może powodować u jej nosicieli obustronny brak lub niedrożność nasieniowodów, a także prowadzić do azoospermii (braku plemników w nasieniu). U kobiet natomiast nosicielstwo tej mutacji prowadzi do zagęszczenia śluzu szyjki macicy, co utrudnia przemieszczanie się plemników. Wykrycie nosicielstwa tej mutacji (przy pomocy prostego badania genetycznego) u jednego z partnerów jest wskazaniem do przeprowadzenia badania u drugiego, ponieważ mutacja ta (jeżeli zostanie odziedziczona po obojgu rodzicach) powoduje u dziecka rozwój poważnej choroby - mukowiscydozy.

Inną mutacją prowadzącą do zaburzeń produkcji plemników jest mikrodelecja regionu AZF na chromosomie Y - powoduje ona azoospermię lub bardzo niską liczbę plemników w nasieniu. Mężczyźni z taką mutacją mają szansę na ojcostwo dzięki zapłodnieniu in vitro, jednakże w przypadku urodzenia chłopca nieprawidłowość ta zostanie odziedziczona. Kolejną mutacją zaburzającą proces produkcji nasienia jest zmiana genu AR - może ona prowadzić do zespołu niewrażliwości na androgeny (męskie hormony płciowe) i zaburzać rozwój cech płciowych. Ponadto, przyczynia się ona także do znacznego obniżenia liczby plemników w spermie (lub ich całkowitego braku).

W Polsce problem z poczęciem dziecka mają około dwa miliony par. Częstą przyczyną niepłodności są uwarunkowania genetyczne. Dlatego tak ważna jest diagnostyka genetyczna niepłodności - pozwoli ona na ustalenie dokładnej przyczyny problemu i wprowadzenie odpowiedniego leczenia.