Geny BRCA1 i BRCA2 a ryzyko raka piersi i jajnika

Kiedy w genach coś się popsuje – pojawia się nowotwór!

Proces powstawania choroby zaczyna się od jednej komórki, w której zaszły nagłe zmiany w określonych grupach genów odpowiedzialnych za podział, wzrost i różnicowanie się komórki oraz za kontrolę tych procesów. Uszkodzone geny przestają spełniać swoje funkcje, komórka dzieli się intensywnie i powiela błędy zapisane w DNA. Przykładem genów, których uszkodzenie daje w efekcie zmiany nowotworowe są tzw. antyonkogeny (inaczej geny supresorowe) odpowiedzialne za hamowanie nadmiernego wzrostu komórek (geny bramkowe) lub naprawę uszkodzeń DNA (geny opiekuńcze). Należą do nich geny o nazwie BRCA1 i BRCA2.

Fazy choroby nowotworowej:

• Faza utajona. Na tym etapie nie obserwuje się żadnych objawów. Komórki dzielą się i powoli rozrastają w obrębie macierzystego narządu. Aby zauważyć pierwsze zmiany w jego funkcjonowaniu, upływa średnio od 5-25 lat.
• Nowotwór objawowy. Następny etap procesu nowotworzenia to wymykanie się komórek rakowych spod kontroli układu immunologicznego. Komórki mnożą się nieustannie.
• Faza inwazyjna. Komórki nowotworowe przekraczają granice tkanki z której powstały. Powstają nacieki na sąsiednich narządach albo komórki odrywają się od tkanki macierzystej i wędrują wraz z krwią w odległe obszary organizmu, tworząc przerzuty. Organizm traci ostatecznie kontrolę nad komórkami rakowymi i szanse na wyleczenie drastycznie maleją.

Nowotwory a statystyki

Rak piersi jest najczęściej diagnozowanym nowotworem złośliwym u kobiet w Polsce, natomiast rak jajnika należy do nowotworów o wysokiej umieralności (przeżycie 5-letnie osiąga zaledwie połowa diagnozowanych pacjentek).

Umieralność na nowotwory złośliwe w Polsce przewyższa średnią dla krajów Unii Europejskiej (dane wg KRN). Szczególnie niekorzystnie kształtuje się różnica w umieralności na raka jajnika, która jest wyższa w Polsce o ponad 15% niż przeciętna dla krajów Unii Europejskiej.

Związane jest to z wyższą świadomością zdrowotną kobiet w krajach Europy Zachodniej, a co za tym idzie - z lepszą wykrywalnością raka jajnika we wczesnych stadiach rozwoju.

Geny BRCA1 i BRCA2 a nowotwory raka piersi i jajnika

Komórki nowotworowe mogą pojawić się w różnych okresach życia i rozwoju człowieka.

Do czynników wywołujących zmiany nowotworowe należą:

• predyspozycje osobnicze - pochodzą z samego organizmu i zależą od skłonności genetycznych organizmu lub wynikają z osłabionej odporności przeciwnowotworowej;
• czynniki środowiskowe tzw. kancerogeny - np. dym tytoniowy, promieniowanie UV, substancje chemiczne, wirusy.

Najczęściej ich wspólne działanie doprowadza do powstania ogniska choroby.

Do tej pory genetycy zidentyfikowali kilkanaście genów, których mutacje związane są z podniesieniem ryzyka wystąpienia raka jajnika (jednego z najgroźniejszych wśród nowotworów kobiet), raka piersi, prostaty, jelita grubego, trzustki.

Schemat przedstawia zależność między zachorowaniami na wybrane nowotwory a występowaniem mutacji w genach

Do najbardziej istotnych w profilaktyce raka piersi i jajnika należą mutacje w genach BRCA1 i BRCA2:

• BRCA1 – jest to bardzo duży gen, co daje wiele możliwości do wystąpienia błędów w czasie podziałów komórkowych. Mutacje w genie BRCA1 zdarzają się bardzo często, utrwalają się i są przekazywane z pokolenia na pokolenie Białko BRCA1 kodowane przez ten gen bierze udział w mechanizmie naprawy uszkodzonego DNA.
• BRCA2 - białko kodowane przez BRCA2 jest zaangażowane w naprawę DNA. Uszkodzone geny wytwarzają białko o mniejszej aktywności, dlatego w zmutowanych komórkach DNA łatwo ulega uszkodzeniom przez promieniowanie jonizujące oraz leki cytostatyczne, które wywołują pęknięcia nici DNA.

Geny BRCA1 i BRCA2 należą do grupy genów supresorowych (antyonkogenów), które pełnią ważną rolę w kontroli podziałów komórkowych. W zdrowej komórce odpowiadają za odpowiednią liczbę podziałów komórki, blokują wystąpienie podziałów dodatkowych. Jeżeli gen supresorowy zostanie zmutowany to traci swoją funkcję „strażnika” podziałów komórki. W efekcie komórka zaczyna dzielić się w sposób niekontrolowany, prowadząc do wzrostu liczby komórek potomnych. Komórki potomne także zawierają mutację i również dzielą się w sposób szybki i niekontrolowany. Efektem końcowym jest rozwój raka sutka lub raka jajnika.

Mutacje BRCA związane z wystąpieniem raka piersi lub jajnika w większości powodują powstanie w komórkach:

• skróconej, niefunkcjonalnej formy białka
• białka o prawidłowej wielkości, lecz zaburzonej funkcji

Wadliwa forma białka BRCA1 nie naprawia uszkodzeń DNA, sprawia, że komórki nie ulegają apoptozie (zaprogramowanej śmierci), dzielą się nieustannie tworząc guzy nowotworowe.

Osoby, które odziedziczyły uszkodzoną kopię genu BRCA, mają zwiększone prawdopodobieństwo zachorowania na:

• raka sutka,
• raka jajnika,
• raka jajowodu,
• raka jelita grubego,
• raka prostaty.

A to ciekawe!

• Mutacje genu BRCA1 mogą wystąpić niezaleznie od miejsca zamieszkania. Jednak w kilku populacjach wykryto mutacje, które występują ze zwiększoną częstością. Okresla się je jako tzw. mutacje związane z „efektem założyciela”, występują one u kobiet z rodzinną postacią raka piersi. Taka informacja pozwala w znacznym stopniu przyspieszyć identyfikację uszkodzenia w genie BRCA1. W Polsce są to mutacje 5382insC, C61G i 4153delA, które stanowią 91% wykrywanych mutacji BRCA1.
• Warto pamiętać, że nosicielstwo mutacji w genach BRCA1 i BRCA2 nie jest jednoznaczne z wystąpieniem raka piersi lub jajnika. Bardzo istotną rolę w rozwoju tej choroby odgrywają także czynniki środowiskowe, biochemiczne (np. poziom hormonów) czy ogólne predyspozycje genetyczne danej osoby.

Objawy rozwoju raka piersi i raka jajnika

Rak piersi - objawy:

• guzek, zwykle niebolesny, nie zmniejszający się po miesiączce,
• powiększone węzły chłonne pachowe, wyczuwalne palpacyjnie,
• wciągnięcie brodawki sutkowej,
• zaczerwienienie skóry nad guzem,
• krwista lub ropna wydzielina z brodawki sutkowej.

Rak jajnika - objawy:

• uczucie ciężkości w jamie brzusznej,
• wzdęty brzuch,
• zmęczenie,
• brak apetytu,
• nieregularne miesiączki,
• dyskomfort lub ból w jamie brzusznej,
• powiększenie się obwodu brzucha,
• zaparcia.

Rak jajnika długo przebiega bezobjawowo. Dlatego rak jajnika wykrywany jest zwykle w zaawansowanym stadium. Szanse na wyleczenie pacjentki na tym etapie są zdecydowania mniejsze niż we wczesnych stadiach choroby.

Czy można uniknąć zachorowania na nowotwory jajnika i piersi?

Ponieważ przyczyną wielu zachorowań na raka są mutacje genowe w komórkach ciała, dlatego bardzo ważne jest ich wczesne wykrycie, bo daje szanse na całkowite wyleczenie. Onkolodzy uważają, że badanie dotyczące wadliwych genów BRCA1 i BRCA2 w Polsce powinno być powszechne wśród osób o zwiększonym ryzyku nosicielstwa takich genów (np. kiedy ktoś z rodziny chorował wcześniej na raka związanego z mutacjami BRCA1 i BRCA2). Przede wszystkim pozwala na wykrycie genetycznie uwarunkowanej predyspozycji do zachorowań na raka piersi i jajnika. Szczególnie ważne jest to dla pacjentek z mutacją genu BRCA2, dla których rokowania są lepsze.

Dzięki badaniu w kierunku mutacji BRCA1 i BRCA2 i w jego konsekwencji wdrożonemu postępowaniu można m.in.:

• znacząco zmniejszyć ryzyko zachorowania na raka piersi nawet do 10%,
• zastosować odpowiednią profilaktykę, która przyczyni się do poprawy zdrowia lub uratowania życia pacjentki
• zlecić przebadanie krewnych pod kątem predyspozycji do dziedzicznego zachorowania na raka
• ustanowić indywidualny tok badań przesiewowych, co pozwoli wykryć nowotwór w fazie, gdy jest on całkowicie wyleczalny.

Dla kogo są testy wykrywające zmutowany gen BRCA1 lub BRCA2?

Testy w kierunku predyspozycji do raka jajnika lub piersi zalecane są kobietom, które:

• miały w rodzinie (3 pokolenia wstecz) co najmniej 2 przypadki zachorowań na raka: piersi, sutka i jajnika (zwłaszcza przed 50 rokiem życia)
• chorowały lub chorują na nowotwory jajnika niezależnie od wieku
• oprócz raka piersi miały krewnych z rakiem prostaty, krtani lub czerniakiem
• miały zdiagnozowane niezłośliwe zmiany, takie jak np. torbiele w piersiach lub na jajnikach
• planują lub stosują hormonalną terapię zastępczą
• mają w rodzinie osoby, u których rozpoznano mutacje genów BRCA1 lub BRCA2

Dla osób z grupy ryzyka badanie genetyczne jest bezpłatne.

Wiem, że jestem nosicielem mutacji w genach BRCA - na czym polega profilaktyka?

Jeżeli wynik badania genetycznego wskazuje na obecność predyspozycji do wystąpienia raka piersi i jajnika należy rozpocząć intensywną profilaktykę.

Profilaktyka raka piersi i jajnika obejmuje:

• już w młodym wieku wykonywanie mammografii oraz rezonansu magnetycznego piersi
• rezygnację z hormonalnej antykoncepcji
• samodzielne badanie piersi i kontrole u ginekologa
• wykonywanie testów w kierunku antygenowego białka markerowego CA-125 oraz testu ROMA określającego ryzyko raka jajnika,
• wykonywanie USG transwaginalnego
• po 40. roku życia nawet amputacja piersi
• profilaktyczne przyjmowanie środków, takich jak tamoxyfen, raloxyfen, które mogą znacznie zmniejszyć ryzyko wystąpienia raka piersi u kobiet ze stwierdzoną mutacją BRCA
• usunięcie jajników (zmniejsza o 96% ryzyko rozwoju raka jajnika i o 50% raka piersi u kobiet z mutacją BRCA).

Przeczytaj o pomiarach białek markerowych w nowotworach ❱

Należy pamiętać, że wykrycie mutacji genu BRCA może wywołać fobię przed rakiem i dodatkowy stres. Dlatego ostateczna decyzja o przeprowadzeniu testu powinna być głęboko rozważona i skonsultowana dokładanie z lekarzem prowadzącym leczenie. Często przed decyzją o teście pacjentka wypełnia formularz - ankietę, na postawie której określa się wstępne ryzyko raka.

Autor merytoryczny: Dr hab. n. med. Aleksandra Jezela-Stanek

Bibliografia:

1. Krajowy Rejestr Nowotworów [online]
2. Drewa G., Ferenc T., Genetyka medyczna, Wrocław, Elsevier Urban & Partner, 2011, ISBN 978-83-7609-295-9
3. Booth M., Beral V., Smith. P., Risk factors for ovarian cancer: a case -control study, Br. J. Cancer 1989, 60:592-598
4. Antoniou A., Pharoah P.D.P. et al, Average Risks of Breast and Ovarian Cancer Associated with BRCA1 or BRCA2 Mutations Detected in Case Series Unselected for Family History: A Combined Analysis of 22 Studies, AJHG 2003, 72(5):1117-1130.
5. Walker J.L. et al.: Society of Gynecologic Oncology recommendations for the prevention of ovarian cancer. Cancer 2015, 121(13): 2108-2120.