Antykoncepcja hormonalna a zakrzepica - ryzyka, czynniki genetyczne i diagnostyka

Co to jest zakrzepica?

Zakrzepica pojawia się na skutek zaburzenia procesu krzepnięcia krwi, w którym wewnątrz naczynia krwionośnego dochodzi do miejscowego powstawania skrzepliny. Kiedy zakrzep powstaje w żyle mówimy o zakrzepicy żylnej, natomiast gdy zajęta jest tętnica - o zakrzepicy tętniczej. Zakrzepica żylna powstaje najczęściej w naczyniach żylnych kończyn dolnych i miednicy - żyły głębokie kończyn dolnych są miejscem tworzenia zakrzepów w 80% przypadków, rzadziej proces ten zachodzi też w układzie żylnym kończyn górnych lub prawej części serca. Do najczęściej występujących objawów zakrzepicy zalicza się obrzęk kończyn, odczuwanie bólu w trakcie chodzenia, zaczerwienienie skóry i podwyższoną temperaturę chorego regionu ciała, a także jego zasinienie. W większości przypadków objawy tej choroby pojawiają się nagle, w przeciągu kilku dni. Zakrzepica żył głębokich może także spowodować wystąpienie zatoru tętnicy płucnej (zatorowość płucną, co jest bezpośrednim zagrożeniem dla życia i może skończyć się śmiercią pacjenta) lub rozwój przewlekłej niewydolności żylnej, co zwiększa ryzyko nawrotu ostrej zakrzepicy. W Polsce co roku diagnozuje się się ponad 50 tysięcy nowych zachorowań na zakrzepowe zapalenie żył głębokich i 20 tysięcy zatorów tętnicy płucnej. Prawidłowe i wczesne rozpoznanie choroby zakrzepowej zmniejsza ryzyko pojawienia się zatorowości płucnej i jej powikłań poprzez zastosowanie odpowiedniego leczenia.

Prawdopodobieństwo zachorowania na zakrzepicę jest zależne od wieku i od obecności innych czynników ryzyka. Przeciętne ryzyko choroby u osób poniżej 60 roku życia wynosi 1:10 000/rok, natomiast u osób powyżej 60 lat, ryzyko to wzrasta nawet do 1:100/rok. Do innych czynników ryzyka zalicza się między innymi zabiegi operacyjne, rozległe urazy, palenie tytoniu, skrajną otyłość, stosowanie doustnych środków antykoncepcyjnych lub hormonalnej terapii zastępczej, okres ciąży i połogu, a także obecność predyspozycji genetycznych.

Czynniki genetyczne predysponujące do rozwoju zakrzepicy

Badania wskazują, że około 20-30% przypadków występowania choroby zakrzepowo-zatorowej związanych jest z występowaniem genetycznych predyspozycji do jej rozwoju. Do głównych genetycznych przyczyn rozwoju choroby zalicza się:

• nosicielstwo mutacji typu Leiden (p.Arg534Gln) w genie F5, który koduje czynnik V układu krzepnięcia krwi,
• obecność mutacji (c.*97G>A) w genie F2, kodującym protrombinę,
• wrodzone niedobory inhibitorów krzepnięcia krwi (białka C, białka S),
• wrodzoną hiperhomocysteinemię (związaną na przykład z obecnością mutacji w genie MTHFR), która objawia się zwiększonym stężeniem homocysteiny we krwi, co zwiększa ryzyko pojawienia się zmian miażdżycowych i zakrzepowych

Zakrzepica jest chorobą dziedziczoną głównie w sposób autosomalny dominujący, dlatego często obserwuje się jej rodzinne występowanie. W zakrzepicy występującej rodzinnie obecność mutacji Leiden czynnika V lub mutacji genu protrombiny identyfikowana jest w około 60% przypadków.

Dziedziczenie autosomalne dominujące oznacza, że ryzyko choroby zwiększa się już w przypadku posiadania jednej wadliwej kopii genu (szansa na przekazanie jej potomstwu wynosi 50%).

Mutacja typu Leiden jest zmianą genetyczną, w której aminokwas arginina znajdujący się w pozycji 506 peptydowego łańcucha zastępowany jest innym aminokwasem - glutaminą. Mutacja ta powoduje, że czynnik V układu krzepnięcia krwi jest niewrażliwy na inaktywację, konsekwencją czego jest jego podwyższona aktywność i zwiększone ryzyko powstawania zmian zakrzepowo-zatorowych w organizmie. Mutacja typu Leiden jest związana z 3-8-krotnie (jeżeli tylko jedna z dwóch kopii genu jest wadliwa) wyższym ryzykiem zachorowania na zakrzepicę i jej obecność stwierdza się u około pięciu procent ludzi rasy białej. Jeżeli mutacja ta obecna jest jednak w układzie homozygotycznym (czyli gdy obie wersje genu są zmutowane), ryzyko zakrzepicy jest nawet 80-krotnie wyższe od ryzyka populacyjnego.

Drugą co do częstości występowania mutacją związaną z wyższym ryzykiem zachorowania na zakrzepicę jest mutacja w genie F2, która prowadzi do zwiększenia poziomu białka protrombiny (prekursora trombiny, niezbędnej do powstania skrzepu) w osoczu, a tym samym do stanu podwyższonej krzepliwości krwi. Ryzyko zakrzepicy związane z obecnością mutacji w genie F2 jest od 2 do 5 razy większe w porównaniu do osób bez mutacji. Oprócz zakrzepicy, mutacje w genach F2 i F5 korelowane są z podwyższonym ryzykiem wystąpienia zawału serca, udaru mózgu czy występowania nawracających poronień.

Wpływ stosowania antykoncepcji hormonalnej na występowanie zakrzepicy

Antykoncepcja hormonalna jest jedną z najczęściej stosowanych przez kobiety metod zapobiegania ciąży i polega na stosowaniu preparatów zawierających hormony płciowe (z grupy estrogenów i progestagenów). Dzięki antykoncepcji hormonalnej dochodzi do kontrolowanego zaburzenia naturalnej równowagi pomiędzy tymi hormonami poprzez wprowadzenie do organizmu ich dodatkowej ilości, dzięki czemu nie dochodzi do owulacji (uwolnienia komórki jajowej). Antykoncepcja hormonalna, oprócz pożądanego efektu zapobiegania ciąży, powoduje także szereg zmian w całym organizmie - dlatego też, przed zaleceniem kobiecie tej metody antykoncepcji lekarz musi wykluczyć istnienie innych chorób lub genetycznych obciążeń rodzinnych, ponieważ przyjmowane hormony mogą zwiększyć ryzyko wystąpienia tych schorzeń lub pogorszyć ich przebieg. Wśród metod antykoncepcji hormonalnej można wyróżnić:

• dwuskładnikową tabletkę antykoncepcyjną (zawierającą estrogen i progestagen),
• pigułkę jednoskładnikową (zawierającą tylko hormon z grupy progestagenów),
• plastry antykoncepcyjne,
• antykoncepcyjny krążek dopochwowy,
• zawierającą progesteron wkładkę domaciczną.

Jednym z najczęściej diagnozowanych powikłań związanych ze stosowaniem antykoncepcji hormonalnej jest zwiększone ryzyko wystąpienia chorób układu krążenia - zakrzepicy, a także zawału serca i udaru (zwłaszcza w przypadku osób palących). Objawy zakrzepicy mogą pojawić się w każdym momencie stosowania antykoncepcji, najczęściej jednak występują w ciągu pierwszego roku (zwłaszcza podczas 3 pierwszych miesięcy) jej stosowania. Spośród wszystkich metod hormonalnej antykoncepcji na procesy krzepnięcia krwi wpływają jedynie te, które posiadają w swoim składzie estrogeny (czyli dwuskładnikowe tabletki antykoncepcyjne, antykoncepcyjny krążek dopochwowy czy plastry antykoncepcyjne) ze względu na ich prozakrzepowe działanie. Badania wskazują, że w przypadku kobiet stosujących antykoncepcję hormonalną, ryzyko zachorowania na zakrzepicę zwiększa się od 2 do 6 razy w porównaniu do kobiet jej niestosujących. Ryzyko to dodatkowo znacznie wzrasta, jeżeli w DNA kobiety obecne są genetyczne predyspozycje do rozwoju zakrzepicy. W przypadku stosowania antykoncepcji hormonalnej i obecności mutacji typu Leiden w genie F5 w układzie heterozygotycznym, ryzyko zachorowania na chorobę zakrzepową jest o 28-35 razy większe niż u kobiet bez obciążeń genetycznych. U pacjentek, u których obie wersje tego genu są zmutowane, ryzyko to jest już ponad stukrotnie wyższe. W przypadku stosowania antykoncepcji hormonalnej i obecności mutacji w genie F2, ryzyko zachorowania na zakrzepicę jest około 16 razy większe w porównaniu do kobiet, w których materiale genetycznym mutacja ta nie występuje.

Jak wykryć ryzyko zakrzepicy - diagnostyka

Tak więc, we wszystkich przypadkach stosowania antykoncepcji hormonalnej ryzyko zachorowania na zakrzepicę nieznacznie wzrasta, natomiast gdy w DNA kobiety obecne są dodatkowo uwarunkowania genetyczne, szansa zachorowania jest dużo większa. Dlatego tak ważne jest przeprowadzenie badań genetycznych w kierunku istnienia takich predyspozycji przed podjęciem decyzji o stosowaniu antykoncepcji hormonalnej.

Takie badanie na zakrzepicę jest bardzo proste i wygodne dla pacjenta - niezbędna jest do tego tylko niewielka ilość materiału pobranego od osoby badanej, najczęściej jest to krew żylna lub ślina. Z pobranej próbki pozyskiwany jest materiał genetyczny, który następnie poddawany jest analizie laboratoryjnej. Testy genetyczne są bardzo czułe (powyżej 99%), a wykonuje się je tylko jeden raz w ciągu całego życia (nasz DNA pozostaje niezmienny, wynik badania jest więc aktualny już zawsze). Nie są one zależne od aktualnego stanu pacjenta, nie ma więc żadnych przeciwwskazań do poddania się tym badaniom.

Wyniki badania genetycznego stanowią kluczową informację o ryzyku wystąpienia zakrzepicy, dzięki nim możliwe jest wdrożenie przez lekarza odpowiedniego leczenia przeciwzakrzepowego oraz dobór bezpiecznego dla pacjentki rodzaju antykoncepcji.