Mukowiscydoza - choroba genetyczna u dzieci, której można uniknąć

Mukowiscydoza rozwija się na skutek zmian genetycznych (mutacji) w genie kodującym białko CFTR (ang. Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Rebulator). Białko CFTR pełni funkcję kanału chlorkowego, biorącego udział w transporcie jonów chlorkowych przez komórki nabłonka wyścielającego m.in. narządy układu oddechowego, pokarmowego i rozrodczego. Obecność mutacji prowadzi do powstania nieprawidłowego białka CFTR. Funkcje białka CFTR ulegają upośledzeniu, dochodzi do zaburzenia gospodarki transportu elektrolitów. Komórki nabłonkowe wyżej wymienionych układów produkują zbyt gęsty śluz, który powoduje zaburzenia we wszystkich narządach posiadających gruczoły śluzowe (głównie w układzie oddechowym, pokarmowym i rozrodczym).

Mukowiscydoza objawia się przede wszystkim przewlekłą chorobą oskrzelowo-płucną oraz niewydolnością enzymatyczną trzustki z następowymi zaburzeniami trawienia i wchłaniania. Gruczoły potowe wydzielają pot o podwyższonym stężeniu chloru i sodu (tzw. "słony pot"). Mukowiscydoza prowadzi do przedwczesnej śmierci z przyczyn oskrzelowo-płucnych (90% chorych) lub za sprawą uszkodzenia trzustki (85-90% chorych).

Jak dziedziczy się mukowiscydoza?

Mukowiscydoza jest chorobą dziedziczną, która występuje u osób posiadających mutacje w genie kodującym białko CFTR. Gen ten zlokalizowany jest na 7 chromosomie. Białko CFTR reguluje funkcje kanału chlorkowego w komórkach nabłonka gruczołów wydzielania zewnętrznego dróg oddechowych, a także trzustki, wątroby, ślinianek czy gruczołów potowych. Uszkodzenie tych funkcji skutkuje wydzielaniem przez gruczoły śluzowe chorego niezwykle gęstej, lepkiej wydzieliny zwłaszcza w płucach i trzustce.

Znanych jest przeszło 2001 różnych mutacji genu kodującego białko CFTR. W zależności od rodzaju mutacji genu wywołującego mukowiscydozę obserwuje się ciężki lub lekki przebieg choroby, choroba jednak zawsze ma charakter postępujący. Najczęstsza mutacja, odpowiadająca za blisko 70% przypadków choroby, oznaczana jest jako ΔF508. Mutacja powoduje usunięcie 3 cząsteczek (nukleotydów) wchodzących w skład genu kodującego białko CFTR. Skutkuje to utratą fenyloalaniny - aminokwasu wchodzącego w skład białka CFTR. Mutacje w zależności od efektu jaki wywołują na funkcjonowanie białka CFTR podzielono na kilka grup:

Klasyfikacja mutacji genu białka CFTR

Mukowiscydoza dziedziczona jest w sposób autosomalny recesywny, co oznacza, że może wystąpić u obu płci ponieważ nie jest związana z chromosomami odpowiedzialnymi za płeć dziecka (X,Y). Ponadto, nosicielem wadliwego genu może być zarówno kobieta, jak i mężczyzna (u nosicieli nie występują najczęściej żadne objawy choroby). Dziedziczenie w sposób recesywny oznacza, że do wystąpienia choroby konieczne są dwa zmutowane allele (wersje genu) pochodzące od obojga rodziców - dziecko musi odziedziczyć po jednej wadliwej wersji genu od każdego rodzica. Ryzyko urodzenia dziecka chorego na mukowiscydozę w przypadku, gdy oboje z rodziców są nosicielami mutacji wynosi 25%. Jeżeli tylko jedno z rodziców jest nosicielem, dziecko na pewno urodzi się zdrowe, jednak również może być nosicielem mukowiscydozy (szansa na przekazanie nosicielstwa wynosi w takim przypadku 50%).

Krzyżówka genetyczna ukazująca rozkład alleli u dzieci dwojga nosicieli zmutowanych genów.

Raz określone ryzyko genetyczne dla danej pary jest stałe, dotyczy każdej ciąży i nie zmienia się w zależności od liczby posiadanych już dzieci chorych lub zdrowych. U kobiet mukowiscydoza może powodować zagęszczenie śluzu w drogach rodnych, co utrudnia zapłodnienie i zagnieżdżenie zapłodnionej komórki jajowej w macicy. U chorych mężczyzn z kolei na skutek zatkania śluzem nasieniowodów (kanałów umożliwiających wyprowadzenie z jąder plemników), a w niektórych przypadkach braku tych struktur (jedno- lub obustronnego), bardzo często plemniki w ogóle nie występują w ejakulacie - zaburzenie to nazywane jest azoospermią.

Jednakże, u chorych obu płci hormony płciowe nie są zmienione (rozwój płciowy może być trochę opóźniony), ale potrzeby seksualne są takie same jak u zdrowych osób.

Jak częsta jest mukowiscydoza w społeczeństwie?

Mukowiscydoza dotyczy głównie rasy białej - występowanie mukowiscydozy w Europie i w Polsce szacuje się na 1:2500 urodzeń. Około 4-5% populacji (1:20-25 osób) to heterozygoty, czyli nosiciele mutacji pojedynczej kopii genu. Oznacza to, że sami nie chorują, ale mogą przekazywać nieprawidłowy allel potomstwu.

Objawy mukowiscydozy

Mukowiscydoza jest chorobą ogólnoustrojową o różnej ekspresji klinicznej. Najczęściej objawy dotyczą głównie układu oddechowego, trawiennego oraz rozrodczego. Można zaobserwować je już u noworodka, ale mogą też pojawić się dopiero po kilku latach. U noworodków pierwszym objawem jest nieprawidłowa smółka lub rzadziej brak jej wydalania. U dzieci występuje tzw. “wilczy głód”. Dzieci dużo jedzą, ale mało przybierają na wadze. Pot dziecka ma charakterystyczny słony smak.

Objawy ze strony układu oddechowego (90-95% chorych):

• gęsty i lepki śluz, który zalega w oskrzelach i jest podłożem dla rozwoju bakterii,
• uciążliwy kaszel, niekiedy duszność (pierwsze objawy mogą wystąpić już w wieku niemowlęcym),
• nawracające zapalenia oskrzeli i płuc, trudno poddające się typowemu leczeniu, prowadzące do rozstrzenia oskrzeli i włóknienia płuc,
• przewlekłe zapalenia zatok bocznych nosa z polipami (głównie u starszych dzieci i dorosłych),
• możliwe polipy nosa i krwioplucia,
• przewlekłe zakażenie Pseudomonas aeruginosa (pałeczka ropy błękitnej) i/lub Staphylococcus aureus (gronkowiec złocisty),
• możliwe obturacyjne zapalenia oskrzeli.

Objawy ze strony układu trawiennego (75% chorych dzieci, 90% dorosłych):

• gęsty i lepki śluz blokujący przewody trzustkowe przez co przyjmowane pokarmy nie są odpowiednio trawione i wchłaniane - to prowadzi do zaburzeń odżywiania,
• obfite, nieuformowane, cuchnące, tłuszczowate stolce (najczęściej od wczesnego dzieciństwa),
• powiększenie objętości brzucha, niekiedy wypadanie odbytnicy,
• niedrożność smółkowa jelit w okresie noworodkowym (często pierwszy objaw mukowiscydozy),
• możliwa kamica żółciowa,
• nawracające zapalenia trzustki (u 95% chorych obserwuje się jej niewydolność),
• skręt jelita w okresie płodowym,
• zaczopowanie przewodów ślinianek gęstą wydzieliną śluzową,
• u 4 - 5% chorych występuje wtórna marskość żółciowa wątroby z powodu niedrożności kanalików żółciowych.

Objawy ze strony układu krążenia:

• powiększenie prawej połowy serca; serce płucne,
• wtórne wady serca.

Niektóre inne objawy:

• opóźnienie rozwoju fizycznego (niedobór masy i wysokości ciała),
• upośledzenie rozwoju mięśni,
• nadmierna męczliwość (szybkie męczenie się przy wysiłku)

W miarę progresji choroby i rozwoju zwłóknienia torbielowatego dochodzi m.in. do cukrzycy, artropatii, zapalenia naczyń, nadciśnienia wrotnego i ciężkich powikłań doprowadzających do śmierci chorego.

Zapobieganie i diagnostyka mukowiscydozy

Badania genetyczne w kierunku wykrycia mukowiscydozy u przyszłego potomstwa są najważniejszym elementem profilaktyki choroby w okresie przedkoncepcyjnym. Pary planujące poczęcie powinny określić ryzyko wystąpienia choroby u przyszłego potomstwa. Posiadanie dwóch kopii (alleli) zmutowanego genu CFTR wiąże się z wystąpieniem choroby. Jeżeli w rodzinie stwierdzano przypadki mukowiscydozy, to przy planowaniu rodziny niezbędne jest poradnictwo genetyczne i oznaczenie genu nosicielstwa.

Sprawdź badanie genetyczne w kierunku mukowiscydozy (gen CFTR) ❱

W okresie prenatalnym analiza molekularna umożliwia wykonanie diagnostyki prenatalnej już w 10. tygodniu ciąży i wykrycie choroby jeszcze w życiu płodowym, co umożliwi podjęcie wczesnych działań leczniczych i wdrożenie profilaktyki powikłań u dziecka. Po urodzeniu każdemu noworodkowi wykonuje się badania przesiewowe, które poza innymi chorobami wykrywają również mukowiscydozę. Badania wykonywane są na oddziale położniczym po 2. dobie (między 3. a 6. dobą życia) poprzez pobranie kilku kropli krwi z pięty noworodka na specjalną bibułę. Obecność mukowiscydozy jest również diagnozowana w ramach szerokiego badania genetycznego dla dzieci takiego jak test NOVA.

Uważa się, że wczesna diagnostyka mukowiscydozy odgrywa ważną rolę w poprawie przeżywalności chorych. Wyniki badań wskazują, że pacjenci, którzy zdiagnozowani zostali na wczesnym etapie choroby (głównie dzięki badaniom przesiewowym), mają większą masę ciała oraz zdrowsze płuca.

Rozpoznanie choroby

Wymienione objawy kliniczne powinny być wskazaniem do badania, w którym oznaczone zostanie stężenie chlorku sodowego w pocie chorego. Podwyższone stężenie chloru i sodu w pocie (60-140 mmol/l) przemawia za mukowiscydozą (norma wynosi 20-40 mmol/l dla niemowląt, 20-60mmol/l dla dzieci starszych). Badania poziomu chlorków muszą być 2-3 krotnie powtórzone.

Wskazane jest również wykonanie badania genetycznego (badanie molekularne, które wykaże mutację w obu allelach genu CFTR). Dodatni wynik przesiewowego badania genetycznego noworodków w kierunku CF potwierdza rozpoznanie mukowiscydozy

Rokowanie

Mukowiscydoza nadal pozostaje chorobą nieuleczalną. Można starać się tylko opóźnić spustoszenia jakie sieje w organizmie chorych poprzez wczesne rozpoznanie i właściwe leczenie. W Europie na mukowiscydozę choruje ponad czterdzieści tysięcy dzieci i młodych dorosłych, którzy dzięki postępowi w opiece nad chorymi mogą osiągać wiek 36 – 40 lat. W Polsce jest on wciąż krótszy. Szacuje się, że średni czas przeżywalności Polaków chorych na mukowiscydozę wynosi obecnie 20 lat.

Mukowiscydoza - sposoby leczenia

Chociaż mukowiscydoza jest chorobą wieloukładową, to o jakości i długości życia decydują zwykle zmiany w układzie oddechowym. Dlatego też głównym celem leczenia jest zapobieganie i leczenie zakażeń dróg oddechowych. Właściwie prowadzona profilaktyka i leczenie pozwalają zapobiegać powikłaniom i opóźnić o kilkadziesiąt lat rozwój skrajnej postaci choroby.

Leczenie ma charakter wielokierunkowy i obejmuje leczenie farmakologiczne i dietetyczne oraz codzienne zabiegi fizykoterapeutyczne (terapia oddechowa). Powinno być ono prowadzone przez zespół specjalistów (przy czynnym udziale rodziców).

• Zalecenia ogólne

Niezbędne są codzienne zabiegi fizykoterapeutyczne (drenaż ułożeniowy i oklepywanie) w celu skutecznego odkrztuszania zalegającej w drogach oddechowych wydzieliny. Wskazane są szczepienia ochronne, w tym także coroczne szczepienie przeciw grypie. Zaleca się systematyczne, ogólnorozwojowe ćwiczenia fizyczne (stosownie do wydolności organizmu). Ze względu na zaburzenia w trawieniu i towarzyszące często chorobie niedożywienie stosuje się dietę wysokoenergetyczną oraz uzupełniające podawanie enzymów trzustkowych i witamin rozpuszczalnych w tłuszczach.

• Leczenie farmakologiczne

Stosuje się leki mukolityczne, które rozrzedzają zalegającą w drogach oddechowych wydzielinę. Można je podawać doustnie lub wziewnie. Najskuteczniejszym lekiem jest podawana w postaci inhalacji dornaza alfa, która zmniejsza lepkość śluzu. Leczenie prowadzone jest w ośrodkach specjalistycznych i wymaga okresowej oceny jego skuteczności (badania spirometryczne).

Stosuje się także urządzenia zwiększające skuteczność odkrztuszania (Flutter) oraz leki rozszerzające oskrzela. W leczeniu powikłań (zakażeń bakteryjnych) stosuje się pod kontrolą lekarza odpowiednie antybiotyki. Zaburzenia trawienia wymagają podawania enzymów trzustkowych.

• Leczenie operacyjne

Mukowiscydoza jest wskazaniem do wykonania przeszczepu płuc, wtedy gdy zniszczenie układu płucnego powoduje znaczne zmniejszenie szans przeżycia (poniżej 50%) w ciągu najbliższych dwóch lat. Należy zaznaczyć, że ten sposób leczenia ma swoje ograniczenia - odsetek chorych, którzy przeżyli 15 lat po przeszczepie płuc wynosi 33%. Obecnie, rocznie wykonuje się ok. 600 przeszczepów płuc chorym na mukowiscydozę.

Należy podkreślić, że nie ma skutecznej metody leczenia mukowiscydozy. Wymienione powyżej zabiegi i leki pozwalają jedynie na wydłużenie przeżywalności i zwiększenie komfortu życia. Wykonanie badań genetycznych w kierunku mukowiscydozy jest elementem profilaktyki choroby w planowaniu zdrowego rodzicielstwa, jak i podjęciu wczesnych działań leczniczych w celu wydłużenia życia chorych na mukowiscydozę.