Choroba Wilsona - wczesne wykrycie to klucz do sukcesu!

Gdy komórki wątroby tracą zdolność gromadzenia miedzi dochodzi do jej uwalniania do układu krążenia, co skutkuje uszkodzeniem układu nerwowego i nerek oraz odkładaniem się jej złogów w rogówce oka.

W chorobie Wilsona miedź zaczyna gromadzić się w organizmie od momentu urodzenia, natomiast choroba manifestuje objawy najczęściej w okresie dojrzewania dziecka. Objawy rzadko pojawiają się przed 6 rokiem życia. Przy braku wdrożenia leczenia choroba postępuje i może być śmiertelna.

Występowanie choroby Wilsona jest zróżnicowane biorąc pod uwagę miejsce występowania. Częściej występuje w Wielkiej Brytanii (1 na 7000 urodzeń). W populacji Krety choruje 1 osoba na 15. Choroba występuje w równym stopniu u obu płci, jednak kobiety częściej mają powikłania neurodegeneracyjne, a mężczyźni uszkodzenie wątroby.

Genetyczne uwarunkowania choroby Wilsona

Choroba Wilsona należy do chorób rzadkich, zostaje zdiagnozowana u 1-30 osób na 30 tys. urodzeń.

Dziedziczona jest w sposób autosomalny recesywny. Do jej ujawnienia potrzeba 2 zmutowanych kopii genów, równocześnie odziedziczonych przez chorego od matki i ojca. Obecność tylko 1 kopii zmutowanego genu nie objawia się klinicznie z powodu dominacji genu prawidłowego – osoba taka jest zwykle bezobjawowym nosicielem. Lokalizacja genu na chromosomie niezwiązanym z płcią powoduje brak różnic w częstości występowania schorzenia u kobiet i u mężczyzn.

Badania populacyjne sugerują, że 1 na 70-90 osób jest nosicielem jednej kopii zmutowanego genu.

Zidentyfikowano wiele genów, których mutacje prowadzą do zachorowania. Najczęściej mutacje obserwuje się w genie ATP7B kodującym ATPazę P - bardzo ważny enzym uczestniczący w regulacji gospodarki jonów miedzi. W Wielkiej Brytanii 98% chorych na chorobę Wilsona posiada mutacje w genie ATP7B. Jednak mutacje w genie ATP7B są bardzo są wysoce zróżnicowane w populacji. Odkryto do tej pory 500 różnych mutacji, z czego 300 związanych jest z chorobą Wilsona. Choroba Wilsona ma podłoże rasowe. 37-63% populacji rasy białej posiada mutację H1069Q, w efekcie której zmieniony zostaje jeden aminokwas w białku ATPazy P. Sugeruje to europejskie pochodzenie choroby.

Polskie badania populacyjne wskazują, że 72% społeczeństwa posiada mutację w jednym z dwóch kopii genu ATPazy P. Większość z mutacji obserwuje się w eksonie 14, jednym z elementów kodujących genu. W przypadku braku mutacji powiązanych z chorobą Wilsona w eksonie 14, przeprowadzana jest dodatkowa identyfikacja mutacji występujących w eksonach 8,13,15 genu ATP7B. Druga co do częstości występowania w populacji polskiej mutacja to c.3402delC.

W związku z niespecyficznymi objawami choroby Wilsona zaleca się wykonanie badania genetycznego dającego jednoznaczną odpowiedź w przypadku mutacji zasocjowanych z chorobą Wilsona. Tylko 10% pacjentów posiada inne mutacje skutkujące chorobą. Z kolei badanie genetyczne w połączeniu z diagnostyką biochemiczną daje praktycznie stuprocentową skuteczność w diagnozowaniu.

Objawy Choroby Wilsona

Choroba jest trudna do zdiagnozowania, ponieważ pacjenci mogą nie mieć żadnych widocznych objawów przez wiele lat, a kiedy wystąpią, mogą być bardzo niespecyficzne. Osoby między 3 a 45 rokiem życia, które wykazują którykolwiek z niżej wymienionych symptomów, powinny być zbadane pod kątem choroby Wilsona.

Objawy kliniczne mogą być różnorodne, najczęściej dotyczą zaburzeń funkcji wątroby (w ok. 40% przypadków), równie często występują objawy neurologiczne (40%), rzadziej psychiatryczne (15%). U młodszych pacjentów pierwszymi objawami są zwykle dolegliwości ze strony wątroby, natomiast u starszych neuropsychiatryczne.

Do najczęstszych objawów należą:

• Objawy wątrobowe: bóle brzucha, podwyższone wartości transaminaz, powiększenie wątroby, krwawienia z nosa, dziąseł, skłonność do siniaczenia, obrzęki kończyn dolnych, zażółcenie powłok skórnych, pajączki naczyniowe. Przy dużym zaawansowaniu choroby i późnym jej rozpoznaniu może powstać marskość wątroby lub ostra niewydolność wątroby charakteryzująca się nagłym pogorszeniem funkcji wątroby i będąca stanem zagrożenia życia.
• Objawy neurologiczne wynikają z uszkodzenia różnych struktur w mózgu, może wystąpić pogorszenie mowy (monotonna, cicha), drżenia, spowolnienie ogólne, zaburzenia koordynacji ruchowej, zaburzenia chodu, dystonie ( ruchy mimowolne powodujące skręcanie i wyginanie różnych części ciała, przez co chory może przybierać nienaturalną postawę), zaburzenia połykania.
• Objawy psychiatryczne: trudności z koncentracją, zmienność nastroju, zaburzenia zachowania, obniżenie nastroju, mania, zaburzenia lękowe, stany psychotyczne.
• Inne rzadziej występujące objawy: zaburzenia funkcji nerek, nieregularne miesiączki, poronienia, kardiomiopatia, zaburzenia kostno-stawowe.
• Pierścień Kaysera-Fleishera - złogi miedzi w rogówce, które mogą wytworzyć złocisto-brązowy pierścień, zmiany te mogą być widoczne gołym okiem, ale zazwyczaj konieczne jest badanie okulistyczne w lampie szczelinowej. Objaw ten występuje u prawie wszystkich chorych z zaburzeniami neurologicznymi i psychiatrycznymi. Obecność pierścienia potwierdza rozpoznanie, ale jego brak nie wyklucza choroby Wilsona.

W okresie uwalniania miedzi do krążenia występujące zaburzenia metaboliczne krwinek mogą prowadzić do przełomów hemolitycznych – nagłego rozpadu dużej liczby erytrocytów. Bardzo rzadko obserwuje się cechy uszkodzenia mięśnia serca, gruczołów wewnętrznego wydzielania, zmiany kostne i stan zapalny stawów.

Rozpoznanie choroby

Rozpoznanie choroby Wilsona wymaga wykonania badań genetycznych określających obecność mutacji oraz badań laboratoryjnych oceniających metabolizm miedzi. Wskazaniem do testów oprócz objawów sugerujących wystąpienie schorzenia jest także występowanie choroby Wilsona wśród członków najbliższej rodziny.

Badanie genetyczne choroby Wilsona, czyli analizę genetyczną mutacji genu przeprowadza się za pomocą metod molekularnych, umożliwiających potwierdzenie oraz dokładne określenie rodzaju zmian genetycznych.

Badania biochemiczne obejmują określenie stężenia ceruloplazminy w surowicy, stężenia miedzi w surowicy i miąższu wątroby, dobowego wydalania miedzi z moczem.

W celu potwierdzenia diagnozy ocenia się obecność złogów miedzi w rogówce oka w postaci pierścienia Kaysera-Fleischera.

Podsumowując, rozpoznanie choroby Wilsona jest wysoce prawdopodobne, gdy:

• stężenie ceruloplazminy jest małe
• stwierdzana jest obecność pierścienia Kaysera-Fleischera ze zwiększonym wydalaniem miedzi z moczem
• zawartość miedzi w wątrobie przekracza 250 µg/g suchej masy.

W diagnostyce szczegółowej wykonuje się między innymi badania obrazowe mózgu, USG narządów jamy brzusznej, testy z miedzią radioaktywną oraz biopsję wątroby.

Leczenie ma na celu usunięcie nadmiaru jonów miedzi z organizmu, a następnie ochronę tkanek przed ponownym gromadzeniem się metalu. Powinno być włączone bezpośrednio po postawieniu rozpoznania i kontynuowane przez całe życie, niezależnie od występowania i stopnia nasilenia objawów. Nieleczona choroba Wilsona w ciągu kilku lat prowadzi do zgonu.

Dostępne metody terapii to zahamowanie wchłaniania, eliminacja miedzi z istniejących zasobów oraz, w niektórych okolicznościach, przeszczepienie wątroby. Leczenie farmakologiczne pozostaje główną metodą terapii choroby Wilsona. Leki stosowane w Polsce:

• Penicylamina -lek wiążący miedź, tworzy z nią trwałe, rozpuszczalne w wodzie kompleksy, które są następnie wydalane z moczem
• Siarczan cynku - zmniejsza wchłanianie miedzi w jelitach oraz pobudza w wątrobie produkcję substancji, która wiąże i unieczynnia nadmiar miedzi pobieranej z pokarmem.

Niestety, głównym problemem terapii farmakologicznej są liczne i częste działania niepożądane, wymagające stałego nadzoru.

Leczeniem uzupełniającym jest leczenie dietetyczne. W chorobie Wilsona dieta powinna uwzględniać eliminację produktów bogatych w miedź, takich jak: ryby, orzechy, wątróbka, czekolada, grzyby, skorupiaki. Przy uszkodzeniu wątroby zalecana jest dieta lekkostrawna.

Należy kontrolować jakość spożywanej wody pod kątem zawartości miedzi oraz eliminować sprzęt kuchenny zawierający miedziane elementy i mający kontakt z żywnością.

Leczenie musi trwać nieprzerwanie przez całe życie chorego, gdyż tylko ten sposób zapewnia bezobjawowy przebieg choroby. Przerwanie leczenia lub leczenie nieregularne powoduje zazwyczaj gwałtowny nawrót choroby, powrót do zdrowia jest wtedy trudny do przewidzenia. Wymagane jest kontynuowanie terapii nawet w ciąży, a jej zakończenie jest możliwe jedynie w przypadku przeszczepienia wątroby.

Dlatego, ważne jest wczesne wykrycie zmian genetycznych prowadzących do choroby. Odpowiednia dieta oraz kontrolowanie stężenia miedzi w organizmie pozwala na komfortowe życie bez objawów choroby.

Rokowanie w chorobie Wilsona

Rokowanie w chorobie Wilsona zależne jest od wczesnego zdiagnozowania choroby, gdy nie doszło jeszcze do uszkodzenia narządów. Jeżeli leczenie zostanie rozpoczęte przed pojawieniem się objawów choroby, istnieje niemal 100% gwarancja, ze choroba się nie ujawni. Przy znacznym uszkodzeniu mózgu lub wątroby w momencie rozpoznania zmiany są zwykle nieodwracalne.

Chorobie Wilsona nie można zapobiec, można ją jedynie szybko zdiagnozować i wdrożyć odpowiednią terapię. Wykonanie badań genetycznych określających mutacje genu ATP7B będącego przyczyną choroby Wilsona pozwala uzyskać stuprocentowe rozpoznanie choroby i wczesne wdrożenie terapii warunkujące przeżycie chorego. Należy wykonać je u niemowląt i dzieci z grup ryzyka, kiedy nie doszło jeszcze do strukturalnych zmian narządów wewnętrznych oraz u dorosłych w momencie wystąpienia pierwszych symptomów choroby.