Hemochromatoza - objawy, diagnostyka, leczenie nadmiernego gromadzenia żelaza

Klinicznie wyróżnia się hemochromatozy pierwotne (wrodzone) i hemochromatozy wtórne (wywołane chorobami powodującymi spichrzanie żelaza).

Hemochromatoza wrodzona (pierwotna)

Postać pierwotną czyli hemochromatozy wrodzone możemy podzielić na 4 typy ze względu na wiek i rodzaj mutacji, która je wywołuje:

• typ 1 - klasyczna hemochromatoza dorosłych – pomimo dziedzicznego podłoża choroby, objawy pojawiają się zwykle pomiędzy 30. a 50. rokiem życia. Mężczyźni chorują 10 razy częściej. Uznaje się, że toksyczne właściwości żelaza ujawniają się po odłożeniu 20g tego składnika mineralnego. U mężczyzn dochodzi do tego ok. 50 roku życia. U kobiet z powodu fizjologicznej utraty krwi (miesiączka, poród) następuje to w ciągu kilku lat po ustaniu czynności jajników. Przez wiele lat dochodzi jednak do niekontrolowanego odkładania się żelaza w organizmie, prowadząc do uszkodzenia narządów. Hemochromatoza tego typu spowodowana jest głównie mutacjami w genie HFE i dziedziczona jest w sposób autosomalny recesywny. Oznacza to, że odziedziczenie dwóch kopii zmutowanego genu HFE warunkuje wystąpienie choroby. Występowanie tej odmiany hemochromatozy wiąże się również ze zmianami w obrębie innych genów: HAMP, HFE2, SLC40A1 oraz TFR2.
• typ 2 - hemochromatoza młodzieńcza – występuje rzadko a jej objawy kliniczne pojawiają się przed 30 rokiem życia. Najczęstszymi objawami narządowymi są: niewydolność serca i hipogonadyzm. U chłopców powoduje opóźnione dojrzewanie, u dziewczynek zanik menstruacji.
• typ 3 hemochromatozy - występuje bardzo rzadko, objawy pojawiają się przed 30 rokiem życia i są związane z zaburzeniami syntezy hepcydyny, hormonu odpowiedzialnego za homeostazę żelaza w organizmie. Wynikają one z braku aktywacji odpowiadającego peptydowi modulatora. Podobnie jak w przypadku hemochromatoz typu 1 i 2, do odziedziczenia tego typu choroby niezbędne jest posiadanie dwóch kopii zmutowanego genu.
• typ 4 hemochromatozy – rzadka postać choroby, jako jedyna spośród wszystkich typów hemochromatozy dziedziczona jest w sposób autosomalny dominujący. Wystarczy, że jeden z rodziców jest nosicielem mutacji prowadzącej do choroby, aby dziecko mogło je odziedziczyć. Ten rodzaj choroby wynika z nieprawidłowej działalności ferroportyny, białka odpowiadającego za transport żelaza.

Hemosyderoza (wtórna hemochromatoza)

Postać wtórna hemochromatozy, zwana hemosyderozą to schorzenie nieposiadające podłoża genetycznego, prowadzące do nadmiernego nagromadzenia żelaza w tkankach i organach. Występuje w przebiegu niedokrwistości, może towarzyszyć chorobie alkoholowej i przewlekłym chorobom wątroby. Do innych przyczyn hemochromatozy wtórnej należy nadmierna podaż żelaza z pokarmem, zmniejszonego zużywania żelaza przez organizm w wyniku zaburzeń układu krwiotwórczego, czy wielokrotnego przetaczania krwi. Nadmiar żelaza gromadzony w tkankach w przebiegu hemochromatozy wtórnej, najczęściej nie uszkadza organów. 

Występowanie hemochromatozy

Hemochromatoza uchodzi za chorobę stricte europejską. Przyjmuje się, że 1 na 10 osób w Europie jest nosicielem jednego zmutowanego genu HFE, co nie powoduje żadnych dolegliwości. Kobiety zapadają na hemochromatozę od 5 do 10 razy rzadziej niż mężczyźni (wiąże się to prawdopodobnie z comiesięcznymi stratami żelaza w czasie miesiączek). Kolejną grupą ryzyka są Latynosi, po nich pojawiają się Azjaci oraz Afroamerykanie. Najmniejsze prawdopodobieństwo zachorowania na opisywaną chorobę występuje u osób pochodzących z Australii i Oceanii. Szacuje się, że hemochromatoza wrodzona występuje u 1 na 200-400 osób.

Dziedziczenie hemochromatozy

Rolę sprawczą przeładowania organizmu żelazem przypisuje się mutacjom genu HFE. Nosiciele jednej kopii zmutowanego genu nie mają zwykle objawów choroby, gdyż jedna kopia genu wystarcza by sprawnie regulować stężenie żelaza w organizmie. Dopiero w przypadku odziedziczenia dwóch kopii zmutowanego genu HFE, po jednej od każdego rodzica, pojawiają się objawy choroby. Jeśli oboje rodzice są nosicielami, dziecko będzie w 25% zagrożone wystąpieniem choroby. Jeżeli żadne lub tylko jedno z rodziców jest nosicielem hemochromatozy, dziecko na pewno urodzi się zdrowe (ale ma 50% szans na nosicielstwo, jeśli jedno z rodziców posiada jedną wadliwą kopię genu HFE).

Wczesne rozpoznanie choroby umożliwia zastosowanie skutecznego leczenia i zapobiega późnym powikłaniom. Z tego powodu tak istotną rolę odgrywa diagnostyka laboratoryjna chorób wątroby, w szczególności badanie mutacji w genie HFE.

Jak objawia się hemochromatoza?

Objawy hemochromatozy są bardzo niespecyficzne, a dopóki organizm może magazynować nadmiar żelaza, choroba jest trudna do wykrycia, w efekcie czego na prawidłową diagnozę pacjent czeka najczęściej około 10 lat. 

Hemochromatoza - objawy:

• ogólne złe samopoczucie,
• zaburzenia cyklu miesiączkowego i przedwczesna menopauza u kobiet,
• impotencja u mężczyzn,
• osłabienie,
• przewlekłe zmęczenie,
• powiększenie wątroby,
• nieprawidłowe wartości enzymów wątrobowych,
• dolegliwości żołądkowo - jelitowe,
• bóle stawów,
• obniżone libido - charakterystyczne dla obu płci,
• podwyższona aktywność aminotransferaz.

Hemochromatoza - objawy skórne 

Część osób chorych na hemochromatozę, u których wątroba nie może już magazynować więcej żelaza, posiada charakterystyczny szarobrązowy kolor skóry z metalicznym połyskiem - szczególnie łatwo zauważyć go na twarzy. Hemochromatoza może objawiać się także zanikaniem owłosienia w okolicach dołów pachowych oraz łona.

Hemochromatoza - powikłania:

• marskość wątroby,
• cukrzyca,
• zaburzenia układu sercowo-naczyniowego,
• zapalenie wielostawowe,
• impotencja,
• wtórna niewydolność hormonalna jąder,
• bezpłodność (zwłaszcza u mężczyzn),
• rak wątroby (wzrost ryzyka 200 razy).

Diagnostyka hemochromatozy

W rozpoznaniu wrodzonej hemochromatozy należy uwzględnić trzy elementy: podatność genetyczną, wyniki badań laboratoryjnych związanych z metabolizmem żelaza oraz objawy kliniczne.

W celu zdiagnozowania hemochromatozy wykonuje się:

• badania krwi: stężenie żelaza i ferrytyny, wysycenie transferyny żelazem, aktywność ALT i AST
• badania obrazowe: tomografia komputerowa, rezonans magnetyczny, elastografia
• badanie histologiczne wycinka wątroby
• badanie genetyczne w kierunku mutacji C282Y i H63D w genie HFE

Nadmierne ilości żelaza w ustroju wykazują badania krwi oraz biopsja wątroby (stężenie transferyny, białka uczestniczącego w transporcie żelaza we krwi). Jednak podwyższona ilość transferyny wcale nie musi oznaczać rozwoju hemochromatozy. Stuprocentowe potwierdzenie choroby daje przeprowadzenie testu DNA na obecność mutacji genetycznych - wykonuje się go w przypadku hemochromatozy pierwotnej. Test wykonywany przy pomocy takich technik jak sekwencjonowanie DNA i pozwala na wykrycie zmian w obrębie genu, mogących prowadzić do rozwoju opisywanej choroby.

Właściwe rozeznanie pozwala podzielić nosicieli mutacji na cztery grupy. Do pierwszej z nich należą osoby zdrowe, jednak mutacje mogą się pojawić u ich potomków. Druga grupa składa się z jednostek wykazujących laboratoryjne cechy nadmiaru żelaza, nie występują jednak u nich objawy hemochromatozy. Grupa trzecia to nosiciele, u których zaobserwowano negatywny wpływ niewłaściwego wchłaniania żelaza na narządy wewnętrzne. Do ostatniej kategorii badanie genetyczne kwalifikuje chorych z zaawansowanym uszkodzeniem takich organów jak np. wątroba.

Niezbędne jest wykonanie testów genetycznych u osób z wysokim poziomem żelaza w surowicy krwi oraz u rodziny i krewnych osoby, u której zdiagnozowano hemochromatozę. Wczesna diagnostyka ma podstawowe znaczenie w zapobieganiu powikłaniom choroby, które prowadzą do nieodwracalnej destrukcji narządów i zmniejszają szanse przeżycia chorego.

Badania genetyczne stanowią główny filar profilaktyki hemochromatozy w planowaniu zdrowego rodzicielstwa oraz pozwalają wykryć chorobę u dziecka w diagnostyce prenatalnej.

Leczenie hemochromatozy - flebotomia,  dieta uboga w żelazo i defroksamina

Podstawą leczenia hemochromatozy jest dieta uboga w żelazo:

• Niewskazane jest picie alkoholu - zaleca się ograniczenie do 20 g na dobę lub całkowitą abstynencję w przypadku marskości.
• Należy unikać czerwonego mięsa.
• Powinno się również ograniczyć produkty zawierające witaminę C, gdyż zwiększają wchłanianie jonów żelaza z jedzenia.

U osób, u których występuje jawna hemochromatoza, wykonuje się upusty krwi, mające na celu usunięcie z organizmu nadmiaru żelaza - jest to sposób bezpieczny i skuteczny. W przypadku wystąpienia uszkodzeń narządów, leczenie wstrzyma dalszy rozwój choroby, ale nie doprowadzi do jej cofnięcia. Brak leczenia zaawansowanej hemochromatozy wrodzonej to natomiast aż 60% szans na zgon w okresie pięciu lat od postawienia diagnozy.

Upusty krwi wykonywane są 1-2 razy na tydzień (500ml krwi) przez około rok lub 2 lata. Następnie stosowana jest terapia podtrzymująca, podczas której upusty krwi wykonuje się 2-4 razy w roku. 

Ryzyko rozwoju raka wątrobowokomórkowego również nie ulega redukcji przy zastosowaniu terapeutycznych upustów krwi. Dlatego kluczowe jest wczesne diagnozowanie hemochromatozy wrodzonej u chorych z niespecyficznymi objawami klinicznymi oraz monitorowanie ich rodzin pod kątem obciążenia genetycznego. U osób, u których stwierdzono występowanie hemochromatozy wtórnej, podaje się preparaty wiążące żelazo we krwi.

Hemochromatoza często bywa nierozpoznana, gdyż objawy sugerować mogą m.in. zapalenie wątroby czy choroby serca. Właściwa diagnoza często postawiona jest dopiero wtedy, gdy dochodzi już do znacznego uszkodzenia narządów. Dlatego kluczowe jest wczesne wykrycie choroby zarówno w diagnostyce prenatalnej jak i u osób z grup ryzyka.

Bibliografia:

• Hemochromatoza w: Interna Szczeklika. Medycyna Praktyczna, Kraków 2017. [dostęp online]
• Olchowy C. (2017). Stany chorobowe związane z nadmiernym gromadzeniem żelaza oraz metody oznaczania zawartości żelaza w wątrobie. Acta Haematologica Polonica. Vol. 48, s. 308-315.
• Bacon B.R. et al.: Diagnosis and Management of Hemochromatosis: 2011 Practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology. 2011 Jul; 54(1): 328–343.