Farmakogenetyka - wpływ czynników genetycznych na reakcję na leki

Co to jest farmakogenetyka?

Farmakogenetyka to dziedzina nauki, która bada wpływ polimorfizmów genetycznych (różnych wersji tego samego genu występujących w populacji z częstością większą niż 1%) na odpowiedź organizmu na stosowanie poszczególnych leków - pozwala to na określenie indywidualnej reakcji danego pacjenta na terapię konkretnym lekiem. Dzięki wiedzy o predyspozycjach znajdujących się w DNA pacjenta, lekarz może ocenić, czy zastosowana terapia będzie skuteczna w jego przypadku oraz jak będzie on tolerował dany lek. To z kolei umożliwi uniknięcie wystąpienia niepożądanych efektów ubocznych i skróci czas leczenia.

Nieprawidłowe reakcje na stosowanie leków spowodowane są wrodzonymi defektami w poszczególnych genach, biorących udział w metabolizowaniu leków (podstawowe znaczenie w metabolizowaniu leków ma cytochrom P450). Nieprawidłowości te nie powodują żadnych innych dolegliwości u ich nosicieli, ujawniają się dopiero po zastosowaniu danej substancji leczniczej. Zaburzona reakcja organizmu na lek może doprowadzić do wydłużenia i nasilenia działania leku lub sprawiać, że pożądany efekt terapeutyczny będzie niedostateczny lub substancja lecznicza w ogóle nie będzie skuteczna. Mogą wystąpić również poważne działania niepożądane.

Wrażliwość na leki i sposób ich metabolizowania można zdiagnozować w specjalistycznym teście genetycznym NOVA dla dzieci. Natomiast w przypadku leczenia padaczki zaleca się wykonanie genetycznych testów na epilepsję, gdyż niektóre z mutacji powodują, że niektóre ze standardowych leków nie działają bądź są szkodliwe.

Przykładowe polimorfizmy wpływające na reakcję organizmu na przyjmowane leki - CYP2C19 i CYP2C9

Każdy lek metabolizowany jest w organizmie w różny sposób, różny jest czas jego działania i w różnym czasie jest usuwany z naszego organizmu. Ok. 70% najczęściej przyjmowanych leków metabolizowanych jest dzięki aktywności enzymów cytochromu P450 (CYP). Cytochrom P450 to grupa białek odpowiedzialnych za utlenianie różnych substancji (w tym leków) w celu detoksykacji tkanek. Białka te występują niemal we wszystkich tkankach, największą aktywność wykazują jednak w wątrobie. W genomie człowieka znajduje się ponad pięćdziesiąt genów kodujących różne formy cytochromu P450 - geny te zostały podzielone na odpowiednie grupy i podgrupy. Największą rolę w metabolizmie leków przypisuje się takim formom cytochromu P450 jak CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 czy CYP3A.

CYP2C19 i CYP2C9

CYP2C19 i CYP2C9 wykazują zmienność genetyczną, związaną z występowaniem wielu różnych wariantów genetycznych - w zależności od obecnego w DNA wariantu, leki są metabolizowane w odmienny sposób. Konsekwencją obecności nieprawidłowych wariantów może być spowolnienie lub przyspieszenie metabolizmu danego leku. Spowolnienie metabolizmu może doprowadzić do wzrostu stężenia leku w organizmie, co skutkuje wystąpieniem niepożądanych objawów. Jeżeli lek przyjmowany jest w formie nieaktywnej, a jego aktywacja zachodzi przy pomocy CYP2C19 lub CYP2C9, nieprawidłowe warianty uniemożliwiają natomiast uzyskanie efektu terapeutycznego. Pożądany efekt działania leku nie zostanie również osiągnięty w przypadku przyspieszonego metabolizmu - jeżeli lek zostanie podany w aktywnej formie, zostanie zbyt szybko usunięty z organizmu. Stosowanie leków nieaktywnych może natomiast doprowadzić do bardzo szybkiego powstania wysokiego stężenia substancji leczniczej, co będzie wywoływać efekty niepożądane.

CYP2C19 bierze udział w metabolizowaniu takich leków jak klopidogrel (lek przeciwzakrzepowy) czy propranolol (lek obniżający ciśnienie). Nosiciele wariantów *2 i *3 genu CYP2C19 bardzo słabo metabolizują klopidogrel do aktywnego metabolitu, co sprawia, że leczenie antyagregacyjne jest nieefektywne. To z kolei zwiększa ryzyko wystąpienia takich powikłań jak występowanie zakrzepicy w stencie, zawał serca czy nawet zgon.

Do leków metabolizowanych przy udziale CYP2C9 zalicza się natomiast warfarynę, która także jest lekiem przeciwzakrzepowym. Nosiciele allelu *3 genu CYP2C9 charakteryzują się znacznie wolniejszym metabolizmem warfaryny, podczas gdy allel *2 cechuje się pośrednią aktywnością katalityczną enzymu. Allele CYP2C9*2 lub *3 wiążą się więc ze zmniejszonym średnim zapotrzebowaniem na warfarynę, dłuższym czasem potrzebnym do osiągnięcia stabilnego dawkowania oraz większym ryzykiem krwawienia w czasie rozpoczynania leczenia i później. Wśród innych leków metabolizowanych przez CYP2C9 należy wymienić leki obniżające ciśnienie (losartan, irbesartan), niektóre leki przeciwpadaczkowe czy niesteroidowe leki przeciwzapalne.