Zespół łamliwego chromosomu X - przyczyny, objawy, diagnostyka i leczenie

Mutacja genu FMR1 - przyczyna występowania zespołu łamliwego chromosomu X

Zespół łamliwego chromosomu X zaliczany jest do rzadkich chorób chromosomowych, związany jest z mutacją zlokalizowaną w genie FMR1. Mutacja ta prowadzi do upośledzenia umysłowego o różnym zakresie (u jednych pacjentów mogą to być łagodne problemy z nauką, a u innych poważne zaburzenia intelektualne ze zmianami fizycznymi).

Gen FMR1 odpowiada za wytwarzanie białka FMRP tam, gdzie jest ono niezbędne (odpowiada ono za prawidłowe funkcjonowanie i rozwój komórek nerwowych), natomiast mutacja tego genu sprawia, że białko FMRP nie jest produkowane, a to prowadzi do powstawania zaburzeń.

Mutacja powodująca zespół FraX polega na powieleniu fragmentu genu o sekwencji CGG. U osób zdrowych liczba powtórzeń CGG wynosi 6-55, u nosicieli (u których objawy nie występują) 55-200 (tzw. permutacja), natomiast osoby chore mają ponad 200 takich powtórzeń (tzw. pełna mutacja).

Im więcej powtórzeń CGG, tym większy stopień niepełnosprawności intelektualnej.

Szacuje się, że nosicielami mutacji jest jedna na 250 kobiet i jeden na 700 mężczyzn. Niepełnosprawność intelektualna występuje z większą częstością u chłopców niż u dziewczynek, co związane jest z lokalizacją genu FMR1 na chromosomie X.

Jak dziedziczony jest zespół łamliwego chromosomu X?

Jak wiadomo, kobiety i mężczyźni mają po 23 pary chromosomów - 22 pary są takie same, natomiast 23 para to chromosomy determinujące płeć. Kobiety mają 2 chromosomy X, natomiast u mężczyzn obecny jest jeden chromosom X i jeden chromosom Y. U kobiet objawy zespołu łamliwego chromosomu X są łagodniejsze i występują rzadziej, ponieważ jeden z dwóch chromosomów X jest prawidłowy. Mężczyźni posiadają zaś tylko jeden chromosom X, dlatego przebieg choroby jest u nich cięższy.

Mężczyzna przekazuje chromosom X (wraz ze zmutowanym genem) wszystkim córkom, ale żadnemu synowi (synom przekazuje chromosom Y). Natomiast szansa, że kobieta przekaże dzieciom zmutowany gen wynosi 50% (zarówno w przypadku córek, jak i synów).

Mutacja genu FMR1 jest mutacją dynamiczną, co oznacza, że liczba powtórzeń CGG wzrasta podczas przekazywania permutacji następnym pokoleniom. Dochodzi do tego jednak tylko wtedy, gdy permutację przekazuje matka - liczba powtórzeń zazwyczaj nie zmienia się (lub nieznacznie wzrasta), jeśli permutację przekazuje ojciec.

Im większa jest permutacja (czyli im więcej powtórzeń CGG zawiera wyjściowa sekwencja genu matki), tym większe jest prawdopodobieństwo przekształcenia się jej w pełną mutację u potomstwa. Z zespołem łamliwego chromosomu X wiąże się zjawisko nazywane paradoksem Shermana - polega ono na tym, że ryzyko zachorowania na tę chorobę wśród rodzeństwa osoby z permutacją (bez objawów choroby) jest znacznie mniejsze niż wśród wnuków i prawnuków tej osoby.

Objawy występujące w przebiegu zespołu łamliwego chromosomu X

Brak lub zmniejszony poziom funkcjonalnego białka FMRP wywołany mutacją genu FMR1 prowadzi do wystąpienia objawów chorobowych, które rozwijają się stopniowo od urodzenia do okresu pokwitania.

Noworodki i niemowlęta płci męskiej chorujące na zespół FraX charakteryzują się:

• niską masą urodzeniową,
• małym obwodem głowy,
• zwiększoną objętością jąder,
• dużymi małżowinami usznymi
• hipotonią mięśniową (obniżeniem napięcia mięśni).

U dzieci obserwuje się natomiast:

• zaburzenia mowy,
• opóźnienie rozwoju psychoruchowego,
• objawy autyzmu (np. lęk przed nawiązywaniem kontaktów społecznych, gryzienie rąk, zaburzenia czucia dotyku).

U dorosłych mężczyzn występują:

• deformacje twarzoczaszki (duże małżowiny uszne, duża żuchwa, wysokie podniebienie),
• charakterystyczne dla zespołu łamliwego chromosomu X są także bladoniebieskie tęczówki,
• powiększenie jąder,
• zniekształcenie kręgosłupa,
• szerokie ręce,
• krótkie palce,
• napady padaczkowe,
• średnia wartość IQ u mężczyzn z pełną mutacją wynosi około 40 - wykazują oni zaburzenia koordynacji wzrokowo-ruchowej, zaburzenia pamięci czy trudności z rozwiązywaniem problemów.

U kobiet z pełną mutacją objawy są dużo łagodniejsze niż u mężczyzn i dotyczą przede wszystkim podwyższonego ryzyka zaburzeń emocjonalnych.

Chore kobiety:

• mają IQ w granicach normy lub wykazują cechy lekkiego upośledzenia umysłowego (IQ około 50-69),
• średnio u 35% z nich występują takie objawy jak zmiany w obrębie twarzoczaszki, spowolnienie ruchowe, problemy z wymową niektórych wyrazów czy zaburzenia koncentracji,

U części kobiet z pełną mutacją objawy mogą jednak w ogóle nie występować, ze względu na selektywną inaktywację nieprawidłowego chromosomu X.

U nosicieli choroby zazwyczaj nie występują żadne objawy, które pozwoliłyby na potwierdzenie nosicielstwa. U niektórych kobiet (około 20% nosicielek) występuje przedwczesne wygasanie czynności jajników, co jest przyczyną niepłodności u kobiet - wiąże się bowiem z wcześniejszą menopauzą (przed czterdziestym rokiem życia). U niektórych mężczyzn z permutacją mogą się natomiast pojawić problemy neurologiczne (zaburzenia pamięci, drgawki).

Jak zdiagnozować zespół łamliwego chromosomu X?

Zespół łamliwego chromosomu X diagnozuje się przy pomocy badań genetycznych w kierunku obecności mutacji w genie FMR1 - podstawowym testem jest badanie przesiewowe, analizujące region zawierający powtórzenia CGG w genie FMR1.

Badanie genetyczne w kierunku zespołu łamliwego chromosomu X należy wykonać wtedy, gdy u dziecka występują cechy autystyczne, niepełnosprawność intelektualna o nieznanej przyczynie, nadmierna ruchliwość czy cechy takie jak słaby kontakt wzrokowy czy powtarzalna mowa.

Jeżeli choroba zostanie rozpoznana, konieczna jest dalsza diagnostyka innych członków rodziny (w celu określenia nosicielstwa nieprawidłowego genu). Badanie genetyczne w kierunku mutacji genu FraX należy też przeprowadzić, gdy potwierdzono już występowanie nosicielstwa u krewnych lub gdy u jakiegoś członka rodziny występują niepokojące objawy (na przykład upośledzenie intelektualne).

Osoby planujące potomstwo mogą przeprowadzić badanie genetyczne w kierunku nosicielstwa zespołu FraX jeszcze przed poczęciem dziecka, aby ocenić ryzyko urodzenia chorego potomka.

Świadomość o obecności permutacji w DNA może być także ważna dla młodych kobiet - u 20% nosicielek występuje przedwczesne wygasanie czynności jajników (a tym samym przedwczesna menopauza i niepłodność), co może wpłynąć na decyzje dotyczące stosowania antykoncepcji czy planowanego terminu zajścia w ciążę.

Leczenie stosowane w przebiegu zespołu FraX

Zespół łamliwego chromosomu X na dzień dzisiejszy jest chorobą nieuleczalną, stosuje się zazwyczaj leczenie objawowe.

Dlatego tak ważne jest jak najszybsze postawienie diagnozy - pozwoli to na stworzenie odpowiedniego planu terapii osoby chorej.

W celu opracowania stosownego postępowania terapeutycznego dla dziecka lub osoby dorosłej chorującej na zespół łamliwego chromosomu X, konieczne jest przeanalizowanie zachowania pacjenta (na podstawie wywiadów z osobami przebywającymi w jego otoczeniu) oraz diagnostyka zmian i zaburzeń spowodowanych chorobą.

W zależności od rodzaju tych zaburzeń, osoba z rozpoznanym zespołem łamliwego chromosomu X powinna być objęta opieką logopedy, pediatry, neurologa i psychologa. Można również wprowadzić terapię neurorozwojową, terapię integracji sensorycznej czy ćwiczenia gimnastyczne.