Antydepresanty — jak działają leki na depresję?

Farmakoterapia depresji swe początki ma już w latach 50. XX wieku. Od tego czasu powstało wiele leków, o różnych mechanizmach działania, które znajdują zastosowanie w leczeniu zaburzeń afektywnych (zaburzeń nastroju). Wciąż jednak trwają poszukiwania najbardziej skutecznych leków przeciwdepresyjnych, które jednocześnie będą cechować się jak najmniejszą ilością działań niepożądanych dla stosującego je pacjenta.
Statystyki zachorowalności z roku na rok wzrastają, jednak w dalszym ciągu trzeba mieć na uwadze, że mogą być one niedoszacowane. Depresja to podstępna choroba, a zgłaszane przez pacjentów somatyczne objawy towarzyszące, są często odczytywane jako objawy innych chorób.
Zaburzenia depresyjne mają często złożony obraz i u każdego pacjenta mogą przedstawiać się nieco inaczej - u niektórych osób cierpiących na depresję mogą dominować pobudzenie, zaburzenia snu, utrata apetytu, ataki paniki i niepokój. U innych zaś depresja może przyczyniać się do ciągłęgo zmęczenia, senności, nadmiernego apetytu, zahamowania aktywności i wycofania.
Depresja często również “ukrywa się” za objawami somatycznymi, takimi jak bóle w klatce piersiowej, bóle pleców i bóle mięśniowe, dotkliwe poczucie winy, problemy ze snem - nadmierna senność, bądź bezsenność, czy dolegliwości ze strony układu pokarmowego.
Istotną częścią zaburzeń depresyjnych jest tendencja do wchodzenia w określone schematy emocjonalno-poznawcze, przez co osoba cierpiąca na depresję może interpretować różne bodźce jako bardziej negatywne niż osoby zdrowe i odnosić do siebie informacje o charakterze negatywnym. Część badań potwierdza, że leki przeciwdepresyjne mogą mieć zdolność do odmiany tego automatycznego, negatywnego schematu przetwarzania bodźców i interpretowania rzeczywistości.
Trzeba jednak przy tym pamiętać, że choć leki przez swą dostępność są podstawową metodą leczenia zaburzeń depresyjnych, na leczenie depresji należy patrzeć holistycznie. Psychoterapia, zwłaszcza w nurcie poznawczo-behawioralnym, znajduje potwierdzenie w badaniach jako skuteczna forma leczenia zaburzeń depresyjnych (w stopniu od lekkiego, przez umiarkowany, po ciężki epizod), zaburzeniach lękowych, zespole stresu pourazowego czy zaburzeniach odżywiania.

Farmakoterapia depresji opiera się na tzw. teoriach monoaminergicznych i na związanym z nimi neuroprzekaźnictwie (neuroprzekaźniki to związki, które odpowiadają za przenoszenie pomiędzy neuronami oraz z neuronów do mięśni bądź gruczołów). Monoaminy te to noradrenalina, serotonina (5-HT), dopamina i acetylocholina (Ach). Leki przeciwdepresyjne mają na celu przywracanie równowagi w zaburzonych układach — serotoninowym, dopaminowym czy noradrenergicznym.
W depresji na skutek m.in. towarzyszącego jej przewlekłego stresu i hiperkortyzolemii (zbyt wysoki poziom kortyzolu) dochodzi do poważnych zmian w mózgu takich, jak m.in. atrofii (zanikania, zmniejszania) komórek hipokampa, osłabienia neurogenezy (czyli procesu powstawania i różnicowania się nowych neuronów) oraz do obniżenia ekspresji hormonów neurotropowych. Badania prowadzone dzięki współczesnemu postępowi pokazują, że antydepresanty mają ochronny wpływ na nasz mózg i wykorzystując jego zdolność do neuroplastyczności oraz podstawowe mechanizmy do adaptacji i utrzymywania homeostazy, leki przeciwdepresyjne mogą odwracać te niekorzystne zmiany w hipokampie, zmniejszać hiperkortyzolemie i zapobiegać zanikaniu neuronów.

Serotoninowa teoria depresji opiera się na założeniu niedoczynności układu serotoninowego u osoby chorującej na depresję. Liczne badania endokrynne ujawniają spadki w neurotransmisji postysnaptycznej 5-HT receptorów. Choć pojawiają się doniesienia, że zbyt niski poziom serotoniny pomiędzy synapsami jako przyczyna depresji jest zbyt dużym uproszczeniem i nie jest jedynym patomechanizmem powstawania tej choroby, w dalszym ciągu serotonina jest jednym z ważniejszych czynników i regulatorów zaburzeń nastroju. Serotonina jest bowiem wiązana z zaburzeniami snu, agresją, dysfunkcjami seksualnymi, obniżeniem libido czy zaburzeniami apetytu.

Dopaminowa teoria zaburzeń afektywnych nierozerwalnie wiąże się z układem nagrody w mózgu człowieka, a neuroprzekaźnik ten jest uznawany za hormon szczęścia. Dopamina odpowiada bowiem za naszą motywację, odczuwanie przyjemności oraz ogólną sprawność psychofizyczną. Niedobór tego neuroprzekaźnika wiąże się ze spowolnieniem funkcji poznawczych, obniżeniem nastroju, spowolnieniem i anhedonią (niezdolność do odczuwania przyjemności).
Uznaje się, że dopamina odgrywa szczególną rolę zwłaszcza w depresji psychotycznej, zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych oraz w depresji w przebiegu choroby Parkinsona.

Teoria ta, choć najstarsza, jest jednocześnie najrzadziej przytaczana w patomechanizmach powstawania zaburzeń afektywnych. Zakłada ona, że niedobór noradrenaliny jest odpowiedzialny za utratę energii, ciągłe zmęczenie i senność, brak sprawności i motywacji, a przywrócenie równowagi w układzie noradrenargicznym miałoby zniwelować objawy.

IMAO, czyli inhibitory monoaminooksydazy oraz TLPD, czyli trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne to dwie najstarsze grupy leków stosowanych w leczeniu depresji. Choć TLPD i IMAO cechowały się wysoką skutecznością, coraz rzadziej stosuje się je w farmakoterapii depresji przez ich skutki uboczne i dużą toksyczność w przypadku przedawkowania.

Odkąd prawie 30 lat temu jako lek stosowany w leczeniu depresji światło ujrzał Prozac, nazywany również “pigułką szczęścia” leki z grupy inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) na dobre wywalczyły sobie pozycję leków z wyboru w leczeniu nie tylko epizodów depresyjnych, ale również zaburzeń lękowych, dystymii, zespołów natręctw, niektórych zaburzeń osobowości (np. borderline) czy w leczeniu zespołu stresu pourazowego (PTSD).
SSRI pozostają najpopularniejszą grupą leków przeciwdepresyjnych, co wynika z dużego bezpieczeństwa ich stosowania, mnogości zastosowań oraz łatwego dawkowania.
W Polsce dostępne są następujące substancje z grupy SSRI: fluoksetyna (m.in. Prozac), escitalopram, citalopram, paroksetyna, fluwoksamina i sertralina. Każda z tych substancji ma nieco inny profil działania, co jest uwzględniane przez psychiatrów i dopasowywane do indywidualnej sytuacji pacjenta.

• Wskazania do stosowania fluoksetyny — zespoły depresyjne, zespół obsesyjno-kompulsywny, dystymia oraz w zaburzeniach odżywiania, jako lek hamujący apetyt;
• fluoksetyna jest jednym z najlepiej przebadanych preparatów pod kątem bezpieczeństwa stosowania w ciąży i w świetle obecnie dostępnych badań, fluoksetyna nie jest wiązana ze zwiększonym ryzykiem spontanicznego porodu, zaburzeń w rozwoju neurologicznym, powikłań okołoporodowych czy malformacji u dziecka;
• szczególnie polecana w depresji z towarzyszącym zahamowaniem i lękiem, kobiet w wieku rozrodczym i u osób z tendencją do zwiększonej masy ciała;
• fluwoksetyna jest kolejnym po fuoksetynie wprowadzonym na rynek preparatem z grupy SSRI, oprócz skutecznego działania przeciwdepresyjnego cechuje ją duża skuteczność w znoszeniu obsesji, częstym skutkiem ubocznym są mdłości więc zalecane jest przyjmowanie fluwoksaminy podczas posiłków, by łagodzić te dolegliwości.

w wysokich dawkach sertralina oprócz działania serotoninergicznego wykazuje również działanie dopaminergiczne, cieszy się wysoką skutecznością w leczeniu szerokiego zakresu wskazań przeciwlękowych - PTSD, w zespole lęku napadowego i lęku społecznego, w zaburzeniach obsesyjno-kompulsywnych;
lek ten wykazuje ponadto bardzo pozytywny wpływ na parametry metaboliczne i kardiologiczne - w cukrzycy, u pacjentów po zawale serca.

• Paroksetyna bywa określana pigułką na nieśmiałość, znacznie szybciej niż inne leki z tej grupy poprawia bowiem funkcjonowanie społeczne chorego;
• wskazania do stosowania paroksetyny to zatem zwłaszcza fobia społeczna i zaburzenia lęku uogólnionego, ale także depresja, zespół natręctw, lęk napadowy z oraz bez agorafobii;
• paroksetyna jest lekiem stosunkowo bezpiecznym, także u osób w podeszłym wieku, jednak wiąże się z wysokim ryzykiem wystąpienia dysfunkcji seksualnych, takich jak obniżone libido, opóźniony orgazm, zaburzenia erekcji) oraz z podwyższonym ryzykiem wystąpienia zespołu odstawiennego.

• preparaty te cechuje duża selektywność serotoninowa (im większa selektywność, tym mniejsze ryzyko występowania skutków ubocznych i obciążania innych układów, np. naczyniowego), citalopram jest lekiem bezpiecznym kardiologicznie i tak jak inne leki z grupy SSRI oprócz działania przeciwdepresyjnego wykazuje działanie przeciwlękowe.

SNRI opierają się na wykorzystaniu działania mechanizmu serotoninergicznego i noradrenargicznego przeciwdepresyjnie, podobnie jak leki z grupy TLPD. W przeciwieństwie jednak do TLDP SNRI nie powodują jednak tak poważnych skutków ubocznych. Do najpopularniejszych w Polsce leków z tej grupy należą wenlafaksyna, duloksetyna oraz atomoksetyna. 

Ważnym lekiem w tej grupie jest wenlafaksyna, pierwszy lek z tej grupy, którego badania potwierdzają wysoką skuteczność zarówno w leczeniu długoterminowym depresji, jak i w zapobieganiu jej nawrotom. Lek stosowany jest głównie w postaci o przedłużonym uwalnianiu, dzięki czemu redukuje się ryzyko wystąpienia jego głównych skutków ubocznych, takich jak skoki ciśnienia tętniczego i bólów głowy.
W małych dawkach wenlafaksyna działa głównie jak lek z grupy SSRI, wraz ze wzrostem dawki wzmaga się jej działanie noradrenergiczne, w maksymalnych dawkach pobudzając hamowanie wychwytu zwrotnego dopaminy.

Atomoksetyna miała być w pierwotnym założeniu lekiem przeciwdepresyjnym, jednak z czasem ugruntowała się jako lek wspomagający w farmakoterapii ADHD. Duloksetyna jest chętnie wybieranym lekiem u pacjentów, u których korzystny jest jej wpływ hamujący apetyt oraz w różnych zespołach bólowych (np. neuralgia). 

Czasem przez wzgląd na współwystępujące objawy oraz dość częstą współchorobowość towarzyszące depresji (np. zaburzenia lękowe współwystępujące z depresją) bądź na występujące podczas leczenia skutki uboczne, korzystne jest stosowanie politerapii.

Niektóre badania twierdzą nawet, że politerapia w leczeniu depresji może być zasadna w nawet 50% wszystkich przypadków. Najczęściej do polieterapii zaburzeń depresyjnych wykorzystuje się leki tej samej klasy, bądź wzmacnia się działanie jednego leku, lekiem z innej klasy. Dodatkowy, najczęściej szybko działający lek, włącza się czasem jedynie wspomagająco,  na pierwsze tygodnie leczenia, nim lek właściwy rozwinie swe działanie antydepresyjne.
Trazodon znajduje zastosowanie w leczeniu depresji z zaburzeniami snu. Bupropion działa pobudzająco co jest korzystne w depresjach z zahamowaniem i dużą męczliwością, jednak może być trdune dla pacjentów z dużym komponentem lękowym i może się objawiać niepokojem i bezsennością. Bupropion może również łagodzić niekorzystny wpływ SSRI na obniżenie libido.
Innym przykładem jest Agomelatyna, która reguluje przekaźnictwo melatoninowe, jej działanie może być więc korzystne u osób z zaburzeniami cyklu dobowego, pracujących w zmianowym systemie czy często podróżujących w miejsca o zmiennych strefach czasowych.

Leki przeciwdepresyjne dzielą się na powyżej zarysowane grupy, jednak należy pamiętać, że każdy preparat stanowi tak naprawdę unikalny lek i prezentuje nieco odmienne właściwości kliniczne — zarówno w działaniu wspierającym, jak i w najczęstszych działaniach niepożądanych. Wybór leku należy do specjalisty, który na podstawie pogłębionego wywiadu uwzględniającego zarówno prezentowane objawy, jak i stosowane leki oraz choroby współwystępujące dobierze odpowiedni preparat.
Początki farmakoterapii są trudne - choć leki tak naprawdę od razu działają na wychwyt zwrotny serotoniny, na pełne efekty leczenia trzeba zazwyczaj zaczekać kilka tygodni, co ma zapewne związek ze zmianami adpatacyjnymi, jakie zachodzą w mózgu. Część skutków ubocznych, takich jak zawroty i bóle głowy, nadmierne pobudzenie, wzmożona potliwość, senność, trudności z koncentracją czy dolegliwości ze strony układu pokarmowego, są nasilone w pierwszych tygodniach stosowania i najczęściej mijają w kolejnych tygodniach leczenia. Wszelkie niepokojące objawy zawsze należy konsultować ze swoim lekarzem prowadzącym, a jeśli po kilku tygodniach nie występuje poprawa, porozmawiać z nim o innych opcjach terapeutycznych i dalszym postępowaniu.

1. Łoza B. (2020). Jaki lek przeciwdepresyjny dla jakiego pacjenta? Praktyczne wskazówki dla klinicystów. Neuropsychiatria. Przegląd Kliniczny. Vol. 12, Nr 3-4, s. 53-59.
2. Kazula A. (2014). Mechanizmy działania selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) w depresji. Farmacja Polska. Vol. 70, Nr 12, s. 711-724.
3. Adamczyk M. (2015). Skuteczność psychoterapii i farmakoterapii w leczeniu zaburzeń depresyjnych i lękowych z perspektywy neurobiologicznej. Wszechświat. Vol. 116, Nr 3, s. 48-53.
4. Popiel A., Pragłowska E. (2009). Psychoterapia poznawczo-behawioralna — praktyka oparta na badaniach empirycznych. Psychaitria w Praktyce Klinicznej. Vol. 2, Nr 3, s. 146-155.