Fenyloketonuria - genetyczna choroba, której można uniknąć

Fenyloketonuria: mechanizm choroby

Jednym ze składników naszego pożywienia są białka. Białka, zarówno roślinne (zawarte np. w ziemniakach, ryżu, margarynie), jak i zwierzęce (z mięsa, ryb, jaj) zbudowane są z małych cząstek podobnych do cegieł w murze. Następnie, w trakcie trawienia białka te są rozkładane na różne cegiełki, z których organizm buduje niezbędne struktury np. mięśnie lub hormony. U chorych na fenyloketonurię brakuje enzymu odpowiedzialnego za przemianę jednej z takich cegiełek: fenyloalaniny. W wyniku tego zaburzenia fenyloalanina nie może ulec zmianie w inny aminokwas-cegiełkę, w tyrozynę.

W efekcie, we krwi dziecka chorego na fenyloketonurię zaczyna gromadzić się fenyloalanina i produkty jej nieprawidłowego metabolizmu. W organizmie tyrozyna niezbędna jest do budowy hormonów tarczycy (tyroksyny), hormonów rdzenia nadnerczy (adrenaliny, noradrenaliny), do wytwarzania barwników (melanin – są pigmentem skóry człowieka), do budowy innych białek ustrojowych. U dziecka chorego na fenyloketonurię poziom fenyloalaniny we krwi jest coraz wyższy - ilość tyrozyny jest natomiast niewystarczająca do prawidłowego funkcjonowania organizmu.

Organizm znajduje inną drogę pozbycia się nadmiaru fenyloalaniny - zamiast w tyrozynę zmienia się w takie związki, jak kwas fenylopirogronowy, fenylomlekowy i hydroksyfenylooctowy. Kwasy te są równocześnie ketonami, stąd nazwa choroby – fenyloketonuria. Gromadzą się one we krwi, a następnie pojawiają się w moczu. W prawie 98% przypadków choroby defekt dotyczy mutacji w genie kodującym enzym hydroksylazę fenyloalaninową (PAH), a w pozostałych przypadkach mutacje powstają w genach kodujących enzymy związane z biosyntezą lub metabolizmem kofaktora reakcji przekształcania fenyloalaniny w tyrozynę.

W Polsce częstość występowania fenyloketonurii wynosi 1 na 7 tys. żywych urodzeń, tzn. rocznie rodzi się w naszym kraju 60-70 chorych dzieci. Jest to choroba o podłożu genetycznym, przekazywana dziecku przez oboje z rodziców. W populacji polskiej co 46 osoba jest zdrowym nosicielem nieprawidłowego genu PAH.

Choroba spowodowana jest mutacją genów znajdujących się na 12 chromosomie, kodujących enzymy systemu hydroksylacji fenyloalaniny. Zidentyfikowano ok. 800 różnych mutacji w genach kodujących hydroksylazę fenyloalaninową (PAH), cyklohydrolazę I GTP (GTPCH), syntazę 6-pirogronylotetrahydrobiopterynową (PTS) oraz reduktazę tetrahydrobiopterynową (DHPR). – mutacje tych genów związane są z występowaniem choroby. Najczęstsze z nich dotyczą genu kodującego białko PAH.

Wiele z mutacji, zwłaszcza w genie PAH i PTS powiązano z konkretnymi fenotypami (zespołami cech, objawami) biochemicznymi i klinicznymi chorych. Diagnostyka molekularna (analiza DNA) obok weryfikacji rozpoznania klinicznego i biochemicznego stanowi dodatkowe narzędzie ułatwiające lekarzowi wybór i planowanie optymalnego dla danego chorego sposobu leczenia. Jest również podstawą poradnictwa genetycznego w rodzinach z ryzykiem wystąpienia fenyloketonurii, w tym określania nosicielstwa zmutowanego genu wśród krewnych.

Rodzice nie zdają sobie często sprawy z tego, że są nosicielami wadliwego genu, ponieważ sami są zdrowi. Fenyloketonuria dziedziczona jest w sposób autosomalny recesywny. A zatem choroba wystąpi u dziecka jedynie wtedy, gdy oboje rodzice są nosicielami „wadliwego” genu i oboje przekażą dziecku jego zmutowaną wersję.

Jeżeli oboje rodzice dziecka są nosicielami wadliwego genu istnieje 25% prawdopodobieństwo, że dziecko będzie zdrowe, 50% podobieństwo, że dziecko będzie nosicielem wadliwego genu, a 25%, że dziecko będzie chore. Przy każdej ciąży ryzyko choroby wynosi 25% i nie istnieje gwarancja, że po urodzeniu chorego, kolejne dzieci będą zdrowe.

Jeśli natomiast tylko jeden z rodziców nosi zmutowany gen, fenyloketonuria nie rozwinie się u dziecka - ale również może być ono nosicielem.

W przypadku, gdy przyszła matka jest chora na fenyloketonurię, ryzyko odziedziczenia choroby przez dziecko zależy od genotypu przyszłego ojca. Jeśli ojciec dziecka nie jest nosicielem nieprawidłowego genu, dziecko urodzi się zdrowe (ale będzie nosicielem). Natomiast jeśli ojciec dziecka jest nosicielem genu fenyloketonurii, prawdopodobieństwo urodzenia chorego dziecka wynosi 50%.

Bardzo ważne jest także przestrzeganie diety przez chorą ciężarną - zbyt wysoki poziom fenyloalaniny może bowiem skutkować wadami u dziecka (wadami serca, kończyn czy upośledzeniem umysłowym).

Objawy fenyloketonurii

Przy urodzeniu i w pierwszych tygodniach życia stan noworodka nie odbiega od stanu prawidłowego. Pierwsze objawy pojawiają się ok. 3 miesiąca życia i stopniowo przybierają na sile. Należą do nich:

• zahamowanie rozwoju psychoruchowego dziecka,
• sporadyczne wymioty, wysypki skórne, drgawki,
• dziecko zaczyna wydzielać charakterystyczny "mysi zapach",
• zwiększone lub zmniejszone napięcie mięśniowe,
• zaburzenia zachowania, nadpobudliwość,
• osłabienie koncentracji,
• charakterystyczna, jasna karnacja, jasne włosy i jasnoniebieskie tęczówki oczu.

Fenyloketonurię u niemowlęcia można wykryć za pomocą testu genetycznego NOVA.

Do objawów nieleczonej lub późno leczonej fenyloketonurii należą:

• ciężka niepełnosprawność intelektualna, nierzadko z prawie niemożliwymi do oceny wartościami ilorazu inteligencji, iloraz inteligencji w nieleczonej fenyloketonurii nie przekracza zwykle 50,
• napady padaczkowe, często bardzo słabo poddające się kontroli nawet przy zastosowaniu złożonego leczenia,
• zaburzenia mowy, z całkowitym brakiem możliwości porozumiewania się w najbardziej zaawansowanych przypadkach,
• zaburzenia chodu – najciężej dotknięci chorzy, szczególnie w późniejszych latach życia poruszają się jedynie przy pomocy osób trzecich lub są na trwale unieruchomieni w łóżku,
• postępujące wraz z wiekiem zaburzenia neurologiczne, takie jak zmiany napięcia mięśniowego, wzmożenie odruchów głębokich, drżenia kończyn, niezborność ruchów, para- lub tetrapareza spastyczna i inne,
• małogłowie,
• zmiany wypryskowe na skórze.

Najczęstsze zaburzenia zachowania występujące w fenyloketonurii:

• nadpobudliwość z niekontrolowanymi napadami złości,
• napady agresji wobec innych oraz wobec siebie; te ostatnie mogą doprowadzić do dotkliwych samookaleczeń,
• zachowania destrukcyjne,
• zaburzenia snu,
• deficyty uwagi i zaburzenia koncentracji,
• zachowania autystyczne, m.in. lęk wobec osób obcych i wobec zmiany otoczenia,
• psychozy.

Leczenie fenyloketonurii

Leczenie fenyloketonurii polega na wdrożeniu specjalnej diety eliminacyjnej, w której ograniczamy podaż fenyloalaniny.

Dietę należy wdrożyć do 2 tygodnia od urodzenia dziecka, noworodek nie może być karmiony pokarmem matki ani mlekiem modyfikowanym lecz jedynie specjalnymi preparatami mlecznymi przeznaczonymi dla noworodków i niemowląt z PKU. Następnie wprowadza się produkty spożywcze o niskiej zawartości fenyloalaniny. Zalecane są tłuszcze, a także wybrane warzywa i owoce. Jednocześnie należy utrzymywać ścisłą kontrolę metaboliczną stężenia fenyloalaniny we krwi dziecka.

Celem leczenia jest utrzymanie stężenia fenyloalaniny we krwi w granicach 100 – 350 µmol/l w pierwszych 5 latach życia oraz <600 µmol/l przez cały okres dzieciństwa.

Niedojrzały mózg jest bardziej wrażliwy na wysokie stężenie fenyloalaniny, dlatego właściwe leczenie żywieniowe w tym okresie warunkuje prawidłowy rozwój dziecka. Dieta niskofenyloalaninowa może być nieco mniej restrykcyjna w wieku dorosłym z wyjątkiem kobiet planujących ciążę (zapobieganie zespołowi fenyloketonurii matczynej). Zaleca się, by ściśle przestrzegać dietę co najmniej do okresu zakończenia szybkiego rozwoju mózgu, czyli do początku okresu dojrzewania. Zwiększa to szanse dziecka na prawidłowy rozwój, jednak najlepiej nie odchodzić od diety do końca życia. W ocenie skuteczności leczenia należy koniecznie zwrócić uwagę nie tylko na iloraz inteligencji, ale również ocenę koncentracji uwagi, koordynacji wzrokowo-ruchowej i szybkości przetwarzania danych.

Przy wcześnie rozpoczętym leczeniu rokowanie jest bardzo dobre. Fenyloketonuria to choroba genetyczna, nie ma na nią przyczynowego lekarstwa i chory musi borykać się z nią do końca swojego życia. Istnieje jednak możliwość zapobiegania rozwojowi objawów choroby, pod warunkiem jak najwcześniejszego jej wykrycia. W tym celu w Polsce od 1965 roku wszystkie noworodki poddawane są badaniu przesiewowemu. Testy w kierunku fenyloketonurii wykonywane są w czwartej dobie po urodzeniu dziecka. Polegają na pobraniu kilku kropel krwi na specjalną bibułkę. W razie dodatniego wyniku testu przesiewowego, rozpoznanie potwierdza się na podstawie oznaczenia ilości fenyloalaniny we krwi dziecka.

Nadal jednak jedyną skuteczną metodą wykrycia fenyloketonurii, zwłaszcza w planowaniu zdrowego rodzicielstwa, jest wykonanie prostych badań genetycznych przyszłych rodziców i określenie ryzyka wystąpienia choroby u przyszłego potomstwa. Zarówno osoby chore, jak i nosiciele PKU dzięki badaniom genetycznym mogą określić ryzyko wystąpienia choroby u swojego dziecka, a w przypadku jej wystąpienia podjąć wczesne działania prewencyjne zapobiegające skutkom choroby i warunkujące prawidłowy rozwój dziecka.